炎症性肠病与病毒感染的关系

目前临床上应用免疫调节剂或激素治疗炎症性肠病(IBD)时，不论是溃疡性结肠炎(UC)还是克罗恩病(CD)，虽然能通过改善患者的免疫状态而达到治疗目的，但也增加了机会性感染的风险，从而使得病情迁延不愈、反复发作甚至加重[1]。IBD患者常见的机会性感染包括病毒感染、细菌感染、寄生虫和真菌感染等。然而，由于难以及时鉴别和治疗机会性感染，故可能导致IBD发病率和病死率升高[2]。因此，了解IBD与机会性感染的关系非常重要。本文就IBD患者中常见的机会性病毒感染、转归及其应对措施作一综述。

1 巨细胞病毒

巨细胞病毒(CMV)属疱疹病毒科，为常见的机会性致病病毒，其主要通过体液在人群中传播，普通人群的CMV感染率达40%～100%[3]，大多数人感染后呈终身携带状态，研究表明CMV感染引起的结肠炎在免疫功能正常的人群中的发生率较低[4]。然而，在一些免疫力低下的人群中，如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、营养不良、器官移植、接受免疫调节剂治疗的人群，潜伏的病毒可以重新激活或引起外界新的CMV侵入，甚至导致结肠炎、重症肺部感染等严重并发症。CD引起的炎性反应以Th1型和Th17型为主，表达较多的干扰素-γ(IFN-γ)，从而抑制CMV再激活。而UC则以表达肿瘤坏死因子-α(TNF-α)为主，TNF-α易促进CMV再激活。因此，临床中CMV感染更多见于UC患者。在中国，Yi等[5]的研究检测了CMV-IgG抗体，发现UC患者的CMV感染率为73.54%，而健康对照组仅为50.69%，同时发现CMV阳性的UC患者中重症的比例也明显高于CMV阴性的UC患者。Al-Zafiri等[6]的研究显示由于CMV病毒普遍存在于结肠组织，根据CMV感染程度不同(阴性、轻度感染、中度感染、重度感染)，患者消化系统的临床表现也逐渐加重，当UC患者出现严重腹痛、腹泻、血便、里急后重及发热、乏力等全身症状时，应怀疑合并CMV结肠炎。

Maconi等[7]的研究发现，尽管采取了及时、有效的抗病毒治疗，合并CMV结肠炎的IBD患者的最终结局没有明显的改变。但考虑到CMV感染与IBD患者病情的发展及短期预后存在相关性，近年来文献建议，对住院怀疑有CMV感染的IBD患者使用抗病毒药物不仅能降低结肠炎的发生率，还能降低病死率，并降低急诊手术的风险[8]。更昔洛韦是目前常用的抗病毒药物，常予静脉注射，当患者为儿童、孕妇或对更昔洛韦不耐受、耐药时则可选择磷甲酸钠。然而，由于两者的不良反应均为肾毒性，故在临床应用中应注意监测肾功能并适当调整药物剂量及给药频率，必要时停药。

此外，研究显示激素抵抗型或难治性IBD患者与CMV感染相关[9]，疾病本质为自身免疫反应[10]。CMV通过激活MAPK信号通路，介导及调控炎性反应，最终使得激素难治性UC迁延不愈[11]。当IBD患者出现对激素治疗无应答，甚至出现全身症状、多器官受累或严重结肠炎时，目前建议继续使用抗病毒药物，同时停用所有免疫调节药物直至CMV结肠炎的症状得到控制[12]。有研究采用更昔洛韦治疗CMV感染的激素难治性IBD患者，结果显示79%患者的症状得到了缓解，抗病毒治疗使得这些患者避免了结肠切除术[13]。

2 EB病毒

EB病毒(EBV)属人类疱疹病毒科，为双链DNA病毒，是首个被发现的与肿瘤发生密切相关的人类病毒。EBV主要经口传播，也可经飞沫、输血、器官移植等传播，但少见于垂直传播[14]。在成年人群中，EBV感染率超过90%，以无症状感染、潜伏性感染居多，可自愈。当机体免疫力低下时，EBV可激活、复制，主要感染B淋巴细胞，也可累及自然杀伤细胞或T细胞[15]，轻者可引起淋巴结病变、淋巴细胞增多等良性增殖性疾病，严重者则可导致鼻咽癌、伯基特淋巴瘤等恶性疾病。

有研究发现超过60%的IBD住院患者伴有EBV感染，EBV主要存在于结肠组织中溃疡、糜烂、出血的区域而非正常的黏膜组织[16]。另有研究发现，随着局限在肠道的炎性细胞增多，被EBV感染的细胞数量也相应增多[17]。英国的一项多中心研究发现IBD伴EBV感染的发病率为40%[18]；Fitzgerald等[19]的研究也发现，45%的IBD患者合并EBV感染。Linton等[20]的研究发现，年龄<30岁的IBD患者的血清EBV阳性率与普通人群相似，而≥30岁的IBD患者的血清EBV阳性率高达90%，明显高于普通人群。目前尚未见中国的IBD伴EBV感染患病率的文献报道。

根据欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)指南建议：由于目前尚无预防EBV感染的相关疫苗，对于初始EBV感染的IBD患者，应注意评估其严重程度，包括血常规、肝肾功能、凝血功能、病毒载量、涂片细胞形态学等各项指标；予抗病毒治疗，对病情轻者减量或停用免疫调节剂，对病情严重者全身应用更昔洛韦，必要时加用针对EBV的单克隆抗体治疗，直至症状改善。此外，针对应用免疫调节剂治疗的患者，因为EBV感染并不是导致淋巴增殖性疾病的唯一因素，建议在用药前与相应专科的医生共同讨论、评估及处理。

3 单纯疱疹病毒

单纯疱疹病毒(HSV)属疱疹病毒科，为机会性感染的常见致病微生物。HSV原发感染多存在于生殖器或颜面部的皮肤、黏膜处，大多数呈潜伏性感染，常潜伏在神经节内，以HSV-1型多见。当机体免疫力低下或处于免疫抑制状态时，HSV再次激活的风险增加，引起感染复发，轻者表现为口腔或生殖器黏膜疱疹，严重者则发生多器官损伤，如眼炎、脑炎、脑膜炎、肺炎、肝炎、胃肠道感染等，消化系统较常见的HSV感染为食管炎。ECCO指南指出，对接受糖皮质激素、5-氨基水杨酸、甲氨蝶呤等药物治疗的IBD患者，尽管HSV再激活的风险增加，但大部分患者呈亚临床感染，无需停药或加用阿昔洛韦等抗病毒药物，应定期监测HSV-DNA水平。如患者出现HSV重症感染或表现为多器官受累，目前建议在停用免疫调节剂的同时，予静脉应用大剂量抗病毒药物至少2周[21]。由于HSV减毒活疫苗有轻度致癌作用，目前不建议常规行疫苗预防措施。对于既往反复HSV感染或HSV-IgG阳性的IBD患者，在应用免疫调节剂前，可予小剂量阿昔洛韦进行预防[22]。

4 肝炎病毒

肝炎病毒也是IBD患者并发机会性感染的常见病毒。虽然目前由于乙型肝炎病毒(HBV)疫苗、抗病毒药物等的应用，乙型肝炎患者数量较前减少，但对于接受生物制剂或免疫调节剂治疗的IBD患者，HBV再激活的风险明显增加[23]，轻者出现肝功能异常，重者甚至出现爆发性肝衰竭导致死亡[24]。中国的一项回顾性研究发现，超过40%的IBD患者伴有HBV现症感染或既往感染，明显高于非IBD人群[25]。由此可见，对IBD患者进行肝炎病毒感染监测及治疗尤为重要。

4.1 HBV

HBV再激活又称HBV复燃，指既往HBV-DNA测不到或水平稳定的患者突然出现HBV滴度升高超过10 倍，伴或不伴有肝脏坏死。研究发现，在IBD患者的治疗过程中，不同药物导致HBV复燃的概率存在差异[26]。如利妥昔单抗、奥法木单抗等引起HBV复燃的风险较高，而其他免疫调节剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等引起HBV复燃的风险较低。目前建议对于所有初诊的IBD患者，应常规行HBV筛查。对于 HBsAg阳性患者，则继续检测HBV-DNA水平；对于HBcAb阴性者，除了立即接种双倍标准剂量的疫苗外，还应定期检测HBsAb滴度[27]。与此同时，对于HBV-DNA阳性或HBsAb高滴度的患者，建议在应用免疫调节剂前1～2周，给予核苷类药物预防，并应用至免疫抑制剂治疗结束后6～12个月。目前恩替卡韦、替诺福韦因不良反应较小、疗效肯定等优点而作为HBV预防或治疗的首选药物。此外，对于已采用预防性抗病毒治疗的患者，也应按时检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)和HBV-DNA，旨在尽早发现疗效差、病毒耐药等情况。

4.2 丙型肝炎病毒

2013年Papa等[28]对临床诊断的301例IBD患者进行病毒筛查，发现丙型肝炎病毒(HCV)感染率为1.3%。其后的多项研究发现HCV感染更多见于CD患者，考虑与其需多次输血、高风险手术有关。由于IBD患者的HCV感染率与正常人群差异不大，至今尚无文献指出IBD患者是否一定需要筛查HCV，但考虑到CD患者的高感染率、病情反复、预后较差等因素，目前建议对于住院IBD患者常规检测ALT、HCV抗体。如抗体阳性，则需进一步检测HCV-RNA水平。在治疗方面，对于伴HCV感染的IBD患者，一旦确诊应立即行抗病毒治疗。IFN为首选用药，如出现严重不良反应或耐药，则可考虑应用特拉匹韦或波普瑞韦等蛋白酶抑制剂。此外，有研究发现对于合并HCV感染的IBD患者，使用TNF拮抗剂治疗时，IBD的疾病严重程度明显减轻，且肝功能未有进一步恶化，考虑抗TNF药物对其治疗有益[29]。目前关于激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤治疗IBD合并HCV感染患者的相关文献报道较少，仍需更多临床研究进一步验证。

5 人类乳头瘤病毒

人类乳头瘤病毒(HPV)感染属于性传播疾病，有研究表明接受免疫调节剂治疗的IBD患者的HPV感染率显著升高，2016年Rivera-Acosta等[30]对波多黎各当地15～60岁的女性IBD患者进行病毒筛查，发现HPV感染率>40%，低危型表现为扁平疣、乳头状瘤，高危型可导致癌前病变，甚至进展为宫颈癌、直肠癌等恶性肿瘤，其中宫颈癌所占比例最大。美国妇产科学会建议对年龄>21岁的妇女均应筛查HPV，尽管目前中国尚未普查HPV，但仍推荐对女性IBD患者常规行HPV筛查，尤其是应用免疫调节剂的患者。针对伴有皮肤病变的IBD患者，除非出现广泛皮肤损伤、多器官累及、休克等情况，目前不建议立即调整或停用免疫调节剂，应与皮肤科等其他专科医生共同讨论，制定下一步治疗方案。

6 流感病毒

对于接受免疫抑制治疗的IBD患者，如出现咳嗽、咳痰、咽痛、发热等症状，应高度警惕是否合并流感病毒感染。目前首选的方法是先用咽拭子留取呼吸道标本，然后采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)法检测标本中的流感病毒核酸。该方法具有时间短、特异度高、敏感度高等优点。对于IBD患者，建议尽早进行抗病毒药物治疗，一方面可以抑制体内病毒的复制，另一方面也可以减少外界新病毒的入侵。目前临床研究发现奥司他韦不仅可以改善患者短期临床症状，同时可降低远期并发症的发生率。此外，IBD患者可接种流感病毒疫苗，从而提高血清保护率，达到预防流感的目的。

7 结语

IBD患者合并机会性感染具有发病率高、诊断困难、预后较差等特点，是临床医生面临的巨大挑战，目前越来越受到重视。在临床工作中，对于接受免疫调节剂治疗的IBD患者，应注意筛查常见的机会性感染病原体，并且综合考虑各类危险因素，如年龄、性别、既往史、用药史、营养状况等，采取个体化措施以降低感染发生率。然而，目前尚无一个完整的系统用于评估患者的免疫抑制程度，未来应重视这方面的讨论及研究，以期在早期发现、诊断、预防IBD合并机会性感染的发生。