肠系膜与克罗恩病关系的研究进展

克罗恩病(CD)是一种慢性、非特异性肠道炎性疾病，为炎症性肠病(IBD)的一种类型，其病程迁延，易反复发作，严重影响患者的生活质量。流行病学资料显示，在中国CD的发病率呈逐年升高趋势。目前CD的发病机制尚未明确，既往研究认为其受遗传、环境等因素影响，近年来的研究发现肠系膜在CD的发生、发展中也起着重要作用。本文将从肠系膜的解剖结构、病理组织学等方面阐述其与CD之间的相互作用。

1 肠系膜的结构

肠系膜具有从十二指肠空肠曲到直肠系膜的连续性结构[1]，起自附着于腹后壁的小肠系膜，止于远端骨盆。肠系膜主要由血管、淋巴管、淋巴结、神经丛等构成，此外还包括间皮组织、结缔组织及充填于间隙的脂肪组织等。以往将肠系膜视为消化道的附属品，认为其仅仅起到悬吊和固定肠管的作用，防止肠管塌陷，并给予肠管一定的活动度。然而，近年来通过对肠系膜结构和功能的进一步研究，发现肠系膜与消化系统疾病乃至全身系统性疾病均具有一定相关性，例如肠系膜淋巴结中的B细胞、T细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞可通过迁移至附近肠壁的肠黏膜，调控局部及系统免疫反应[2]，在肠道炎性疾病的发生、发展中扮演着重要角色。因此，目前研究者逐渐将目光从肠道黏膜转向肠系膜，探讨肠系膜脂肪组织在CD中发生的特征性改变，以及肠系膜在CD发病中的作用。

2 CD患者的肠系膜病变特征

CD是一种慢性肠道炎性疾病，以透壁性炎性反应为特征，临床上多见于末端回肠，在解剖学上，最大的肠系膜区位于回结肠区，该区域有较多肠系膜脂肪积累[3]。经解剖发现，CD患者的肠系膜较正常人群增厚且缩短，不易分离，并有脂肪包裹，即肠系膜附着处的白色脂肪组织延伸，部分或完全覆盖结直肠和小肠的肠管，该现象是CD独有的特征之一[4]。在肠系膜发生脂肪包裹的过程中，相应肠管的黏膜会出现黏膜病变的过渡区，在过渡区内黏膜病变急剧加重。Sheehan等[5]的研究表明，肠系膜的脂肪包裹与透壁性炎性反应中发生的其他结缔组织的变化有关，如纤维化、肌化及狭窄等。该研究对225例行小肠切除术治疗的CD患者进行研究，结果表明脂肪包裹与透壁性炎性反应有关，炎性反应处周围有大量淋巴细胞聚集，且脂肪包裹范围的大小、肠系膜增厚的程度可能与黏膜溃疡程度及疾病严重程度有关[6-7]。

对于IBD是起源于肠系膜还是肠黏膜，目前尚无定论。有学者认为IBD首先发生于肠黏膜，某些细菌、毒素等因素启动了肠道炎性反应，并破坏了肠上皮细胞的完整性，使肠道内源性菌群产生的某些产物，如脂多糖、多糖甘肽复合物、甲基蛋氨酰寡肽等，作为炎性刺激物激活肠黏膜的巨噬细胞、淋巴细胞，释放各种炎性因子，产生一系列肠黏膜炎性反应和组织损伤，炎性反应甚至可逐步扩大至肠系膜。另有学者认为，CD患者的肠系膜首先发生病变，肠系膜淋巴结可能作为诱导性位点，通过招募淋巴细胞至肠道组织，促进IBD发病，但肠系膜的炎性反应具体通过何种途径影响肠黏膜尚需进一步研究。

3 CD患者的肠系膜组织改变

目前关于CD患者的肠系膜病理生理学改变的研究较多，涉及肠系膜的脂肪组织、血管、间皮组织及淋巴组织改变等方面。

3.1 肠系膜脂肪组织改变

以往人们认为脂肪只是储蓄过剩营养物质的仓库，在疾病的发病机制中无明显作用。近年来研究发现，脂肪组织在糖尿病等代谢综合征的发生、发展、免疫及炎性反应的调节中发挥着重要的作用[8]。Eder等[9]的研究发现，CD患者的肠系膜脂肪组织主要参与了炎性反应，而与代谢的相关性较小。CD患者普遍存在肠系膜脂肪组织增生的现象，在增生的肠系膜脂肪组织中常有巨噬细胞和淋巴细胞浸润、纤维化、血管周围炎性反应、血管壁增厚等组织病理学改变[10]。此外，增生的脂肪组织所形成的脂肪包裹中M2型巨噬细胞数量增多，有研究显示M2型巨噬细胞可通过分泌抑制性细胞因子，如白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β(TGF-β)等，从而下调免疫应答，提示脂肪包裹的形成可能导致局部肠系膜的机械和免疫保护反应[11]。

肠系膜脂肪细胞是C反应蛋白(CRP)的一个重要来源，脂肪细胞可能直接或通过调节炎性因子诱导CRP产生[12]。Grases-Pintó等[13]通过一项动物对照实验，发现IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、大肠杆菌、脂多糖等可通过刺激小鼠脂肪细胞提高CRP的表达。

此外，肠系膜脂肪还可分泌瘦素、脂联素、抵抗素等脂肪因子，在免疫调节中起着重要作用；瘦素是一种促炎性的脂肪因子，其分泌量与脂肪组织的量呈正比[14]。有研究发现，CD患者肠系膜脂肪表达和分泌的瘦素明显增加[15]，由于固有免疫和获得性免疫细胞均能表达功能性瘦素受体[16]，因此瘦素可能参与了CD过度的肠道免疫炎性反应，并促进其发展。此外，Karmiris等[17]的研究发现，CD患者中爬行脂肪分泌抵抗素明显增加，而其可通过调节促炎细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等的释放，从而促进炎性反应的发生、发展，这与CD患者病情活动度及CRP的水平密切相关[18]。脂联素是脂肪组织分泌的一种内源性生物活性多肽，可通过刺激人巨噬细胞和树突状细胞产生IL-10及IL-1受体拮抗剂，导致干扰素-γ(INF-γ)生成减少及巨噬细胞的吞噬能力下降[19]，从而减弱炎性反应。因此，CD患者肠系膜中的脂肪细胞可能是通过分泌瘦素、脂联素、抵抗素等脂肪因子促进或抑制炎性反应。

3.2 肠系膜血管改变

CD患者病变部位肠管的供血血管多有异常，通常表现为回结肠动脉扩张、血管分支增多紊乱、肠系膜静脉血栓(MVT)，其中以MVT与CD的发病较为密切。MVT是一种局部血液凝固影响肠静脉血回流的疾病，当机体呈现高凝状态、血流淤滞或出现内皮损伤时常出现MVT。一旦发生MVT，可致肠道急性缺血、坏死，严重时可发展为腹膜炎，甚至危及生命。静脉血栓出现在肠系膜循环的位置以及是否有侧支循环的存在是预测发生肠缺血和肠梗死的重要因素，如血栓出现在较远端的静脉分支，则发生肠梗死的风险更高[20]。台湾的一项队列研究显示，CD与MVT的形成具有明显相关性，CD患者的MVT发生率明显升高[21]。CD患者血栓的形成与其血液高凝状态有关，而CD患者高凝状态发生的原因尚未完全阐明，可能与内皮细胞功能紊乱、纤溶系统异常等有关，其中血小板功能异常也起着重要作用。有研究证实，IBD患者中血小板数量增多，在肠系膜血管中有大量血小板聚集，表明血小板增多可促进IBD患者肠系膜微血栓形成，导致肠系膜及肠黏膜坏死。此外，血小板可分泌CD40L(肿瘤坏死因子相关分子)，在不依赖细胞因子的情况下促进炎性反应。当发生炎性反应时，由于炎性细胞的大量浸润和细胞因子的产生，引起炎性组织区域内的氧需求升高，而炎性肠段新血管的生长导致组织微血管床扩张，使得局部缺氧加重[22]，进一步加重了局部组织坏死，进而形成恶性循环。

3.3 肠系膜间皮组织改变

纤维细胞是肠系膜的重要组成成分，来源于骨髓且具有间充质干细胞标志物的白细胞。近年来多项研究表明，纤维细胞在CD患者中增生，并可能在疾病的发展中发挥作用[23]。纤维细胞的作用主要包括以下几个方面：(1)可能通过产生TNF-α和白细胞募集来增强炎性反应[24]，从而参与CD的发病；(2)肠系膜中的纤维细胞可以分化为成纤维细胞，成纤维细胞的过量沉积与CD患者的肠道狭窄、纤维化的发生密切相关，影响患者的预后；(3)肠系膜间皮组织可能与局部间充质干细胞分化有关，间充质干细胞具有强大的分化能力[25]，参与了骨骼、软骨及受损心脏细胞的修复，在炎性反应和免疫反应中具有重要作用。因此，肠系膜间皮组织也可能参与了组织修复，如术后腹膜的修复及CD患者中肠道炎性反应的修复[26]，对疾病的发展具有一定的抑制作用。肠系膜间皮组织作为人体表面积最大的单层间皮组织，其干细胞库的潜力尚未被完全开发，有待进一步研究论证。目前尚无证据表明有任何临床表现、遗传基因或分子标志物可以准确提示CD患者的预后，而纤维细胞在CD患者中明显增生且可影响预后，使其有望成为CD发展和预后的预测因子，值得深入研究。

3.4 肠系膜淋巴组织改变

肠系膜淋巴结在肠道疾病特别是肠道恶性肿瘤中具有重要作用，为病灶的转移提供了一条途径，肠系膜淋巴结的淋巴扩散被认为是肠道转移的重要机制。CD患者的肠系膜淋巴组织常发生病变，包括淋巴管炎、新生淋巴管生长浸润、淋巴管扩张和堵塞、淋巴结肿大、细菌移位、淋巴结感染等。活动性CD 常引起肠系膜淋巴结肿大，以肠系膜根部淋巴结受累较为明显。CD活动时肠系膜淋巴结中的各种免疫细胞积极参与反应，其中作用较为突出的CD4+、CD25+、Foxp3+调节性T细胞(Treg 细胞)，可受淋巴细胞功能相关抗原-1等因子调节，通过分泌 TGF-β1、IL-10等抗炎细胞因子来调节免疫，起到对CD的免疫保护作用[27]；而辅助性T细胞-17(Th17)可通过小肠上皮细胞(IEC)增殖，分泌多种抗菌肽，促进肠道IgA分泌等多种途径促进或抑制炎性反应。Treg/Th17平衡在慢性炎性反应和自身免疫性疾病的发病中可能起着关键作用，两者在分化途径和功能上互相对抗，生理情况下保持平衡，维持机体的免疫功能稳定；病理情况下，初始T细胞的分化格局被打破，Th17分化增多, 导致Treg/Th17平衡被破坏，从而引起炎性反应。有实验应用硬化剂阻塞大鼠小肠的局部淋巴管，实验组动物随后出现节段性肠道疾病，具有CD的病理学特征，包括淋巴细胞聚集和肉芽肿性改变[28]。该实验提示阻塞性淋巴管炎与CD的发生相关，由此可推测淋巴组织在CD发病中起着重要作用。

3.5 其他

肠系膜的生理构造相当于一个屏障，可屏蔽和包裹腹腔中的病理产物，防止患者出现局部及全身性炎性反应，具有直接保护作用[29]。此外，越来越多的资料表明，肠系膜病变除了影响肠道疾病，还可调节全身反应，如纤维蛋白溶解、凝血和炎性级联反应等[30]。肠系膜与肠道功能和全身机体平衡联系密切，IBD患者的肠神经系统结构和功能发生异常。一项针对IBD的研究表明，肠系膜传入神经对缓激肽和机械刺激的敏感度上调，提示IBD腹痛等症状的产生可能与肠神经敏感度升高有关[31]。

4 问题与展望

肠系膜在机体的解剖及生理上均处于重要地位，尤其在肠道疾病的发生、发展中起着重要作用。肠系膜在CD中的作用越来越受到关注，但目前有关肠系膜的研究报道尚少，尤其缺乏有关肠系膜和黏膜下间质异常的动物模型的报道，该模型将大大提高学者研究肠系膜与肠道疾病之间联系的能力。今后通过加强对手术标本的病理分子学检测，探讨血清中CRP、瘦素、脂联素等指标在CD患者中的变化特点，可为CD的诊断提供新的思路。此外，临床上对肠系膜的观察手段也较缺乏，因肠系膜的解剖位置特殊，无法通过普通内镜观察，期待今后随着影像学检查手段的更新，可以更好地观察肠系膜，从而辅助诊断并有利于判断预后。