胆源性急性胰腺炎与高脂血症性急性胰腺炎临床特点比较的研究进展

近年来，中国急性胰腺炎(AP)的发病率逐年上升，胆源性急性胰腺炎(BAP)和高脂血症性急性胰腺炎(HLAP)是常见类型，其中BAP约占60%，HLAP占4%～10%[1-2]。HLAP已超过酒精性胰腺炎成为AP的第2位常见病因，且发病率呈逐年上升趋势[3]。BAP和HLAP除了具有AP的一般临床特点之外，还有各自的特点。本文从发病机制、实验室指标(炎性反应指标和生物化学指标)、治疗(常规治疗和特异性治疗)这3个方面比较BAP与HLAP的差异，旨在帮助临床医师明确人群中两者临床特征的差异性，从而对患者进行早期诊治，降低AP的病死率和复发率。

1 HLAP和BAP的发病机制

高三酰甘油水平是AP的主要诱因之一，若血三酰甘油水平>1 000 mg/dL，则发生AP的风险约为5%；若>2 000 mg/dL，则风险为10%～20%[4]。HLAP的具体发病机制尚不完全清楚，主要包括：(1)三酰甘油在胰脂肪酶的作用下可产生游离脂肪酸，高三酰甘油水平时过多的游离脂肪酸可引起胰腺细胞损伤和缺血[5]。Chang等[6]发现，不饱和脂肪酸达到一定表达水平可激活蛋白激酶C家族，损伤胰腺腺泡细胞。此外，高水平三酰甘油及其代谢产物游离脂肪酸可致胰腺毛细血管堵塞，进一步加重胰腺微循环障碍。有报道称，HLAP患者血清游离脂肪酸的成分与病情严重程度及并发症有一定相关性[7]。(2)高脂血症可导致细胞膜及细胞器膜脂质改变，进而使信号转导通路出现异常，引起细胞内Ca2+超载，而Ca2+浓度过高可加速胰蛋白酶活化，加重胰腺损伤[8]；另外，Ca2+超载亦可引起线粒体内Ca2+增加，使三磷酸腺苷产生减少，引起细胞坏死[9]；再者，胞浆内Ca2+超载时产生内质网应激，伴相关蛋白表达水平显著升高，诱导细胞死亡和自身炎性反应，导致AP病情加重。(3)囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因及载脂蛋白E基因突变与HLAP相关，其中CFTR基因在HLAP患者中的突变率为26.1%，而载脂蛋白E基因突变在HLAP患者中发生率更高[10-11]。高三酰甘油诱发AP可能是多机制之间相互作用的结果，确切的发病机制仍有待进一步研究。

关于BAP发病机制，胆胰共同通道、胆石移行及胆汁逆流学说已达成共识。细小结石向下迁移通过Oddi括约肌进入十二指肠时嵌顿于胆胰共同通道内，造成该部位黏膜损伤，引起十二指肠乳头水肿、狭窄及胆胰管梗阻，可使胆胰液反流，引起胰腺导管压力增高，损伤腺泡细胞，激活胰蛋白酶，同时伴有炎性介质释放，微循环障碍，引起胰腺组织的自身消化，进而导致AP反复发作[12]。细菌毒素、游离胆酸、非结合胆红素、溶血卵磷脂等也可通过胆胰间淋巴管交通支激活胰腺消化酶，加重胰腺的炎性反应程度。此外，胆道感染、蛔虫、肿瘤、胆胰管的解剖变异等均可引起胆胰共同通道阻塞，进而引发AP[13]。

2 HLAP与BAP的实验室指标

2.1 炎性反应指标

AP患者中C-反应蛋白(CRP)水平从110 mg/L上升至150 mg/L，其预测AP病情严重程度的敏感度增高23%，阳性预测值增高19%[14]。张冬磊等[15]发现，HLAP组的CRP水平比BAP组高67 mg/L左右，这可能与高三酰甘油及其代谢产物、性别和脂肪肝等相关[16]。急性期反应蛋白降钙素原(敏感度88%、特异度81%)和正五聚蛋白-3在AP患者中的表达水平明显高于健康对照组，相较于CRP，两者的检测更为快速且敏感度更高，既往研究表明两者在AP中的表达水平有助于判断病情严重程度，而并未报道在HLAP和BAP患者中可能存在的差异[17]。AP患者血小板平均容积(MPV)具有预测早期患者感染的可能性。Akbal等[18]发现AP患者血小板平均容积为(8.6±1.4)fL，高于健康对照者[(7.6±0.7)fL]；另一项关于BAP患者与非BAP患者MPV比较的回顾性研究发现，BAP组MPV相对较高而血小板计数相对较低，提示MPV可作为早期感染的指标[19]。虽然目前MPV与AP之间的关系仍未完全明确，但MPV作为鉴别BAP与非BAP的参考指标之一，也可为临床AP的鉴别和治疗提供一定依据。

2.2 生物化学指标

研究表明，HLAP患者的三酰甘油水平明显高于BAP患者。虽然血脂水平不能单独作为判断AP预后情况的指标，但高三酰甘油可能与HLAP患者的预后不良有关[20]。有报道指出，HLAP患者血淀粉酶水平低于BAP患者，可能是HLAP患者血浆中存在抑制血淀粉酶活性的因子，从而使血淀粉酶检测值偏低[21]。另有研究表明，血淀粉酶用于预测HLAP与BAP的临界值不同，用于预测HLAP的临界值明显小于BAP，因此血淀粉酶水平对于HLAP的临床诊断价值有限[22]。BAP患者肝功能损伤相较于非胆源性(包括高脂血症性、乙醇性和其他原因等)AP患者更严重且更常见，除胆道疾病造成肝损伤外，肝脏微循环障碍、氧化应激、组织缺氧和炎性细胞因子等多种因素均可诱导肝损伤[23]。另外，胆结石与血清丙氨酸氨基转移酶升高具有较强的相关性，可间接证明BAP患者多伴有肝功能异常[24]。但也有学者表示，合并代谢综合征的非BAP患者也常存在肝损伤，故在此类患者的诊治过程中应密切监测肝功能变化[25]。

3 HLAP与BAP的治疗

3.1 常规治疗

对于HLAP和BAP患者，早期常规治疗主要包括：(1)禁食，给予胃酸抑制剂，肠麻痹或腹胀者应给予胃肠减压、灌肠。(2)早期营养支持，对于血三酰甘油水平在3.4～4.5 mmol/L的HLAP患者，应慎用脂肪乳，且对于>4.5 mmol/L者禁用，使用过程中需定期复查血脂水平。(3)早期液体复苏可促进胰腺微循环灌注，合并休克者应积极抗休克治疗。但过量补液可增加心力衰竭及肺水肿的风险，有报道称过量补液可能导致AP患者病死率升高[26]。早期行目标靶向治疗可以多方面了解组织微循环情况，进而指导液体治疗[27]。(4)应用胰酶及蛋白酶抑制物，如生长抑素及其衍生物。生长抑素虽不能降低AP并发症的发生率，但可与乌司他丁等药物联合使用从而加强疗效[28]。(5)谨慎使用抗生素。2018年《美国胃肠病学会指南-急性胰腺炎的初期处理》[29]指出，对于预测可能进展为重症胰腺炎的患者，不建议预防性使用抗生素。另外，Kazuhiko等[30]通过回顾性队列研究发现，在重症胰腺炎患者中早期预防性使用抗生素不但没有显著的临床益处，而且可能增加医院获得性感染的风险。因此，对于是否预防性使用抗生素，需要根据患者的具体情况作出综合判断。

3.2 特异性治疗

对于短期保守治疗无效的BAP患者，早期手术治疗能降低病死率。BAP患者合并持续胆管梗阻和急性胆管炎时，应尽早行内镜治疗，不仅能够明显改善患者病情，而且可以显著降低病死率及并发症发生率[31-32]。对于伴胆管持续梗阻但无胆管炎的BAP患者，建议72 h内行经内镜逆行性胰胆管造影术；而伴有轻度胆管炎者，在常规保守治疗的基础上，24～48 h内行内镜治疗的效果较好[31,33]。虽然内镜技术对于解除梗阻具有独特的优势，但未能根除病因，必要时仍需行腹腔镜治疗或开腹手术，且开腹手术的结石残余发生率明显低于微创技术。2015年日本肝胆胰外科学会指南[34]指出，对于BAP患者，待症状稳定后应及早行胆囊切除术；对于不伴有胆管梗阻的轻度BAP患者可早期行单纯腹腔镜胆囊切除术，而中重度BAP患者在发病早期其局部及全身症状较重，建议待病情稳定后再行腹腔镜胆囊切除术[35]。

HLAP与BAP的发病机制不同，治疗HLAP患者的关键是去除引起HLAP的原发和继发因素。早期降脂是治疗的关键，可以使用贝特类药物，也可与他汀类、烟酸类药物联合应用控制血脂。对于他汀类药物控制血脂效果不理想者，可以使用ω-3脂肪酸，且ω-3脂肪酸在与其他降脂药物合用时的降脂效果较明显[26,36]。低分子肝素和胰岛素联合治疗可降低血脂，其中胰岛素可促进脂蛋白脂肪酶的合成和活化，加速乳糜微粒降解；肝素可促进组织因子快速释放，激活脂蛋白酶并抑制组织纤溶酶原激活物，对细胞黏附分子进行调节而加速脂蛋白代谢，降低血脂水平[37-38]。血液净化治疗主要包括血浆置换和血液滤过，血浆置换能够快速降低血清三酰甘油水平，预防HLAP复发，同时能够清除炎性因子，且血浆置换越早，患者的预后改善越显著[39]。有研究发现，与血浆置换相比，血液滤过的降脂效果较差[40]。

4 问题与展望

综上所述，BAP和HLAP两者在发病机制、实验室指标及治疗方面均存在一定的差异，由于HLAP的发病机制是多因素作用的结果，仍有待进一步研究。目前有关AP患者中降钙素原及正五聚蛋白-3水平的研究并未考虑到HLAP和BAP的病因差异，仍需后续开展进一步研究完善结论，为BAP和HLAP患者的早期诊断和治疗提供帮助。