血栓弹力图对炎症性肠病患者高凝状态的监测价值研究

炎症性肠病(IBD)是一种慢性非特异性炎性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，除了肠道表现外，还包括皮肤病变、虹膜炎、骨关节病变、口腔溃疡、静脉血栓等肠外表现。静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)[1]。VTE的高风险与众多因素有关，主要为系统性炎性反应，诱发凝血级联反应和血小板激活，从而导致高凝状态[2]。与非IBD患者相比，IBD患者的VTE发生率要高2～3倍[3]。此外，由于炎性反应和活动受限，住院患者的VTE发生率明显升高[4]。与VTE患者相比，IBD合并VTE患者的病死率明显升高[5]。此外，IBD合并VTE患者的住院费用比IBD未合并VTE患者增加1倍[6]。因此，了解IBD患者是否处于高凝状态，是否需要抗凝治疗十分重要。

传统的凝血功能检查如活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)等只能反映凝血过程中的某个时间点或组分[7]，而血栓弹力图(TEG)从内外源凝血系统的启动、纤维蛋白的形成到血块的溶解进行全程监测，可以全面反映机体的凝血系统和纤溶系统功能，对凝血状态的评估更为准确、科学[8]。TEG包括凝血综合指数(CI)、凝血反应时间(R)、凝血形成时间(K)、血凝块形成速率(Angle)、血栓最大幅度(MA)、30 min内血凝块溶解速率(LY30)、预测30 min内血凝块溶解百分比(EPL)。目前TEG的研究主要集中于心脑血管疾病及下肢静脉血栓形成、心脏手术、肝移植等大手术方面，其在IBD方面的国内外研究较少。本研究比较了TEG在IBD患者中的变化，探讨其对IBD患者凝血状态的监测价值，为早期预防性抗凝药物的应用提供参考。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，选择2019年1月至12月在同济大学附属第十人民医院消化内科住院的活动期IBD患者和同期健康体检者。入组者的年龄范围为18～80岁。IBD的诊断标准参照中华医学会的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年，北京)》[9]。排除标准：(1)1个月内曾使用抗凝剂、激素、沙利度胺；(2)伴随其他自身免疫性疾病(如强直性脊柱炎、类风湿性关节炎等)；(3)有感染性疾病(如急性肠炎、肠结核、肠阿米巴痢疾等)；(4)有肿瘤、糖尿病、高血压病、心脏病、慢性肝病等疾病。

1.2 方法

记录UC、CD患者及健康对照者的基本信息和临床资料，包括性别、年龄、生活习惯、病程、病变部位、临床表现、治疗方法、TEG、血小板、Fib、C-反应蛋白(CRP)。比较3组的TEG、血小板、Fib的差异，并分析TEG指标与血小板、Fib和CRP的相关性。IBD分型参照2019年英国胃肠病协会蒙特利尔分型[10]。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

本研究共纳入14例活动期UC患者、12例活动期CD患者和21名健康对照者。14例UC患者中，男性10例，女性4例，平均年龄(55.21±21.49)岁，平均病程(4.19±6.46)年，均为E3型。12例CD患者中，男性6例，女性6例，平均年龄(41.92±17.79)岁，平均病程(4.14±4.44)年，其中L1型1例，L2型1例，L3型6例，L4型1例，L4+L1型2例，L4+L3型1例。非狭窄非穿透型6例，狭窄型5例，穿透型1例。肛周脓肿/瘘管2例。见表1。

2.2 3组的TEG指标、血小板、Fib比较

UC组、CD组和健康对照组的CI分别为2.12±3.32、2.91±2.08、0.13±2.66，Angle分别为(69.87±8.47)°、(73.68±3.67)°、(64.24±7.39)°，MA分别为(61.73±15.77)mm、(63.54±11.86)mm、(54.35±9.46)mm，K分别为(1.84±1.12)min、(1.39±0.53)min、(2.56±1.47)min。与健康对照组相比，UC组和CD组的CI、Angle、MA明显升高，K明显降低，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见图1。

UC组、CD组和健康对照组的R分别为(3.44±0.86)min、(3.28±1.02)min、(4.06±1.56)min，EPL分别为(2.66±4.94)%、(2.69±2.32)%、(1.94±2.14)%，LY30分别为(2.81±4.88)%、(2.69±2.32)%、(1.89±2.16)%。UC组和CD组的R、EPL、LY30与健康对照组相比，差异无统计学意义(P=0.15、P=0.45、P=0.51)。见图2。

UC组、CD组和健康对照组的血小板分别为(350.3±208.5)×109/L、(305.5±118.2)×109/L、(224.1±45.4)×109/L，Fib分别为(4.08±0.13)g/L、(3.99±1.11)g/L、(2.97±0.73)g/L。与健康对照组相比，UC组和CD组的血小板、Fib明显升高，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见图3。

表1 3组的基本资料比较

图1 3组的CI、K、Angle、MA比较 A CI B K C Angle D MA

图2 3组的R、EPL、LY30值比较 A R B EPL C LY30

图3 3组的血小板、Fib比较 A 血小板 B Fib

2.3 CI、K、Angle、MA与血小板、Fib、CRP的相关性分析

本研究发现，IBD患者的CI(2.48±2.79)、Angle[(71.62±6.85)°]、MA[(62.56±13.85)mm]与血小板[(329.62±171.05)×109/L]、Fib[(4.04±1.05)g/L]呈正相关，K[(1.63±0.91)min]与血小板、Fib呈负相关。CI、K、Angle、MA与CRP[(36.98±36.61)mg/L]无明显相关性。见表2。

表2 TEG指标与血小板、Fib、CRP的相关性分析

3 讨论

无论是VTE还是动脉血栓栓塞(ATE)，都是严重的肠外表现，可导致IBD患者的病情复杂化，并可导致病死率明显升高[3]。早在1936年就有文献报道UC患者并发VTE和ATE。梅奥诊所的一项大型调查发现，1.3%的IBD患者发生血栓栓塞，另有早期研究报道的发生率更高(7%)[11]。此外，有研究报道尸检发现VTE的概率更高，在UC患者中高达39%，这意味着大多数血栓栓塞的临床表现不典型，容易被忽视。血栓栓塞是IBD患者的第3位死因(10%)[11]。血栓形成多发生在下肢深静脉和肺循环。然而，在IBD患者中，ATE和其他较少发生VTE的部位也可发生，包括脑血管栓塞、颈内动脉闭塞、肠系膜门静脉血栓、Budd-Chiari综合征、视网膜静脉栓塞、缺血性心脏病等[12-13]。

血栓栓塞通常发生在IBD活动期，并与病变的范围和部位有关。复杂的IBD(瘘管、狭窄、脓肿)、使用糖皮质激素、住院治疗等均与VTE相关。80%的IBD患者在炎性反应活动时发生VTE。在VTE患者中，76%的UC患者为全结肠炎，79%的CD患者有结肠受累。但也有学者发现，有30%的VTE发生在疾病缓解期[14]。血栓形成的根本原因是促血栓形成和抗血栓形成机制之间的不平衡。促进血栓形成的因素包括血流淤滞、血管内皮损伤和高凝状态[15]。目前IBD患者发生血栓的机制尚不清楚。

TEG能够动态监测整个凝血过程，主要对凝血和纤溶全过程及血小板功能进行全面监测。目前TEG主要应用于肝移植、心脏外科、创伤、恶性肿瘤、产科等凝血状态的监测以及输血指导，同时用于抗凝、抗血小板药物的监测。TEG的K评估血凝块强度达到某一水平的速度，其与Angle一样主要反映Fib的功能和水平，评估纤维蛋白凝块形成及互相联结的速度；MA反映血凝块的最大强度，主要受血小板及Fib的影响，其中血小板的影响约占80%；CI是凝血综合指数，可判断机体的整体凝血状态[16]。本研究发现，活动期IBD患者的CI、Angle、MA明显升高，K明显降低，说明活动期IBD患者处于高凝状态，血小板黏附聚集功能增强，在局部聚集并激活凝血因子，Fib分解交联形成纤维蛋白。R反映了从凝血系统启动到纤维蛋白凝块形成的时间，主要体现凝血因子的作用[17]。本研究发现，活动期IBD患者的R与健康对照组相比无明显差异，表明IBD的高凝状态并不因凝血因子增多或活性增强导致。EPL预测在MA确定后30 min内血凝块将要溶解的百分比，LY30提示MA确定后30 min内血凝块减少的速率。EPL与LY30均代表纤溶系统[16-17]。本研究发现，IBD患者的EPL、LY30与健康对照组相比，差异无统计学意义，提示IBD患者的纤溶系统并无明显异常。

本研究发现，IBD患者的血小板较健康对照者明显升高；CI、Angle、MA与血小板、Fib呈正相关，K与血小板、Fib呈负相关，提示IBD患者的高凝状态与血小板和Fib关系密切。因Angle、K与Fib及血小板的数量功能有关，因此两者有相关性在意料之中。但本研究发现，CI、K、Angle、MA与CRP无明显相关性。有研究发现高凝状态与疾病活动相关。在IBD活动期，凝血级联反应出现异常，包括：(1)凝血因子(凝血因子Ⅴ、Ⅷ，血管性血友病因子，Fib)、凝血酶、纤维蛋白形成产物纤维蛋白肽A、凝血酶原片段1+2、凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)、D-D二聚体升高；(2)血管内皮激活物(血管性血友病因子和凝血调节蛋白)增加；(3)天然抗凝剂(蛋白C、蛋白S、抗凝血酶)缺陷及功能障碍；(4)纤溶系统缺陷[组织纤溶酶原激活物(t-PA)降低，纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1)升高]；(5)血液循环内血小板数量增加，血小板活化和聚集趋势增强。然而，也有研究发现在活动期和静止期IBD中均观察到凝血系统激活，且静止期IBD患者中也发现血栓栓塞[15]。因此，根据本研究发现，高凝状态与炎性反应活动度指标CRP并无明显相关性，并不是炎性反应活动越严重，高凝状态越明显，这与部分既往研究的结果一致。

本研究的不足之处在于样本量较小，容易引起统计学误差，且没有研究缓解期IBD患者的凝血状态，后续可扩大样本量，同时搜集缓解期患者进行深入研究。

综上所述，本研究显示TEG在IBD患者高凝状态的监测中有一定的价值，通过对高凝状态的监测，可以及时应用抗凝药物，从而预防血栓形成，避免引发严重并发症。