胃食管反流病治疗的研究进展

陈利嫒 王 佳 侯奕同

胃食管反流病(GERD)是消化内科常见的、门诊就诊率较高的疾病。影响GERD发生、发展的因素主要包括胃食管交界处的机械损伤、食管裂孔疝和食管酸暴露。病理性反流可引起GERD的典型症状(如反酸、烧心、反食)，以及食管炎、食管狭窄、上皮化生和癌变等一系列黏膜病变[1]。根据内镜下食管黏膜的损伤表现，GERD可分为非糜烂性反流病(NERD)、糜烂性食管炎(EE)和Barrett食管(BE)3种类型[2]。GERD容易复发，严重影响了患者的生活质量。虽然GERD的治疗方法有很多，但目前临床上尚缺乏有效的根治方法，国内外也较少有文献综合比较各种治疗方法的优缺点，使临床上治疗GERD颇为棘手。本文就近年来GERD的药物治疗、内镜治疗、外科手术治疗、心理治疗等方法的研究进展作一综述，以期寻找有效的治疗方法。

1 改变生活方式

研究表明，戒烟、戒酒、少摄入辛辣油腻食物、抬高床头及避免餐后3 h内平卧等可明显减少食管酸暴露时间，部分食物如巧克力、咖啡、乙醇、薄荷、大蒜和洋葱等可降低食管下括约肌压力(LESP)而加重反流症状[3]。Commisso等[4]研究表明，降低体质量或抬高床头可有效改善GERD的症状。Gyawali等[5]指出，较短的晚餐与就寝时间的间隔及睡前3 h内进餐是GERD复发的危险因素。然而，对于质子泵抑制剂(PPI)治疗失败的难治性GERD患者，改善生活方式的具体价值尚未明确，即使患者依从性较高，也不能完全缓解GERD的症状，药物治疗往往是必要的。

2 药物治疗

2.1 PPI与组胺H2受体拮抗剂

应用抑酸剂是治疗GERD的重要手段，目前临床上常用的抑酸药物包括组胺H2受体拮抗剂(H2RA)和PPI。中国GERD的诊疗共识意见明确指出，PPI是治疗GERD首选的抑酸药物，且其疗效已被世界各国广泛认可[3]。国外研究资料表明，PPI在EE的完全治愈率和缓解烧心程度方面明显优于H2RA，效果几乎是H2RA的两倍[5]。Lambert[6]研究显示，应用PPI分别治疗EE和NERD患者后，EE患者的反流症状缓解率明显低于NERD患者。因此有学者建议，考虑到大多数EE患者在停止治疗后症状容易复发，可采取最低有效剂量的PPI维持治疗[7]。各类PPI治疗GERD的疗效相似，除了兰索拉唑不受食物影响外，其他药物均需在饭前30～60 min服用。

目前GERD的临床治疗包括活动期治疗方案和维持治疗方案，其中活动期治疗包括升级治疗和降级治疗，而维持治疗包括连续治疗、间断用药以及常用的按需治疗[8]。多数学者认为，按需治疗不仅花费少，而且其疗效与长期维持治疗相似。

对于PPI治疗失败的难治性GERD，临床治疗具有一定的挑战性。多数医生会选择增加PPI的剂量或更换PPI种类，两者在进一步改善症状方面效果相似[9]。但需要强调的是，增加PPI剂量的方案因超出了常规剂量标准，只能短期应用，不应超过3个月，若这种方案不能很好地改善患者的症状，则应逐渐减量至停药[10]。另有研究证实，更换PPI种类的确能使部分患者的反流症状明显缓解[11]，但大部分专家并不推荐以此作为改善GERD患者症状的主要策略。此外，难治性GERD患者病情较顽固的原因在一定程度上与夜间酸突破(NAB)有关。Lim等[12]研究表明，睡前加用一次PPI或H2RA可显著减少NAB持续时间。虽然PPI对于大多数患者是有效的，但仍有部分患者无任何反应，需长期应用PPI并承受其带来的不良反应[13]。另外，长期应用PPI不仅让患者花费巨大，而且明显降低了对此类药物的敏感度。

尽管近年来不断有新的、显效迅速、抑酸作用强且不良反应较小的PPI问世，但GERD的治疗仍存在一些问题，如何种治疗方案的疗效最显著，怎样更有效地解决NAB以及对非酸反流无治疗作用等。相信随着新型抑酸药的不断研发，将为GERD的治疗提供更多可靠的选择。

2.2 γ-氨基丁酸B受体激动剂

由于一过性食管下括约肌松弛(TLESR)是GERD发生的主要机制，其已成为治疗的有效靶点。近年来已研制出多种抑制TLESR的药物，其中具有代表性的是γ-氨基丁酸B(GABAB)受体激动剂——巴氯芬，它是一种新型的改善胃食管动力的药物，能降低胃张力受体的机械敏感度，从而降低迷走神经节前神经元对胃感受机械张力神经转导冲动的敏感度，因此能抑制TLESR的发生，可有效减少餐后酸反流的发生和食管酸暴露时间[14]。Lee等[15]研究表明，巴氯芬每日3次、每次10 mg的剂量可明显减少TLESR发生的次数，降低患者反流症状发生的频率。Orr等[16]通过一项随机交叉试验发现，睡前服用巴氯芬能够有效减少夜间酸反流的发生，并显著改善主观及客观睡眠参数。然而该类药物具有严重的不良反应，导致其未能在临床上广泛应用。巴氯芬的不良反应主要包括嗜睡(发生率高达63%)、头晕(发生率为5%～15%)、虚弱(发生率为5%～15%)和疲劳(发生率为2%～4%)。虽然GABAB受体激动剂确实能有效降低TLESR发生的频率，但因其严重的不良反应，此类药物暂未应用于临床。

2.3 5-羟色胺4受体激动剂

促动力剂能通过增强胃肠道动力和抗反流作用减轻GERD的症状。目前临床上常用的促动力剂为5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂——莫沙必利，它可以增加LESP和食管蠕动收缩的幅度，加快胃排空，从而减少食管酸暴露时间。Lee等[17]的随机试验将GERD患者分为埃索美拉唑+莫沙必利组和埃索美拉唑+安慰剂组，结果表明埃索美拉唑+莫沙必利组患者在反流症状的缓解方面并没有优势。基于此，5-HT4受体激动剂目前并没有在临床上得到广泛应用。

3 内脏疼痛调节治疗

近年来，内脏疼痛调节治疗已成为医学界的热点，尤其是对于伴有酸高敏感度和功能性烧心的难治性GERD患者。该类药物主要包括三环类抗抑郁药(如氯丙米嗪、阿米替林)，以及选择性5-HT再摄取抑制剂(如帕罗西汀、西酞普兰)等。Viazis等[18]通过试验发现，相较于安慰剂对照组，西酞普兰20 mg/d剂量组可明显缓解伴有食管酸敏感患者的反流症状；该研究还表明，三环类抗抑郁药和选择性5-HT再摄取抑制剂在非心源性胸痛方面的疗效显著。临床上此类药物只用于少数伴有明显情绪不良的患者，对于其他患者则并不推荐应用。

4 肉毒杆菌毒素治疗

肉毒杆菌毒素治疗肌肉痉挛性疾病在临床上已应用多年，并取得了较满意的效果。通过局部注射肉毒杆菌毒素，可以安全、有效地治疗贲门失弛缓症，且不会导致GERD的发生与加重。Sterling等[19]的研究指出，给予11例合并胃轻瘫的难治性GERD患者幽门局部注射肉毒杆菌毒素治疗，经过平均5个月的反应期，结果发现GERD患者的反流症状得到显著改善。但这一结论受到众多学者的质疑，因为绝大多数患者并没有合并胃轻瘫，因此肉毒杆菌毒素治疗反流症状持续存在的GERD患者是否有益还有待进一步研究。

5 内镜治疗

应用内镜下微创治疗GERD已经越来越普遍，它不仅具有创伤小、治疗时间短的优点，还能避免腹胀、吞咽困难等不良反应的发生[20]。目前临床上常用的微创治疗方法包括经口无创胃底折叠术(EsophyX法)和内镜下胃食管交界处射频消融治疗(Stretta射频治疗)。

5.1 EsophyX法

EsophyX法可以在胃腔内形成抗反流阀瓣，达到治疗食管裂孔疝、提高LESP的目的，从而改善反流症状。Hunter等[21]研究发现，在EsophyX法治疗组中，67%患者的反流相关症状显著消除，而PPI组的消除率只有45%；此外，EsophyX法治疗组食管酸暴露的时间相较于PPI治疗组明显减少。经过18个月的随访后，PPI组中71%的患者由于症状复发需要进一步接受其他方案治疗，而EsophyX法治疗组中只有28%的患者需要继续服用PPI或采取其他方案。此外，McCarty等[22]的一项长达7年的随访研究表明，经EsophyX法治疗后，患者的健康相关生存质量(HRQL)评分明显降低，有87.8%、84.4%、85.7%的患者分别在24个月后、3年后、7年后可完全停用PPI，但是各时间段患者的LESP无明显变化。

综上所述，EsophyX法可明显改善GERD症状并减少PPI用量，还具有安全性好、并发症少等优点，目前已成为GERD治疗的热点。但有学者提出，EsophyX法可能更适用于食管裂孔疝<2 cm和Hill分级为Ⅰ/Ⅱ级的患者，并非所有患者均能行EsophyX法治疗[23]。

5.2 Stretta射频治疗

Stretta射频治疗是在内镜下将射频导管送至齿状线附近1 cm左右，随后顶端4个针样电极刺入胃食管交界处的肌层，持续60 s释放65～85 ℃的热能而达到治疗目的[24]。射频治疗GERD的作用机制尚未完全阐明，但普遍认为其可以使组织坏死发生局部炎性反应，进而使组织再生导致胶原沉积，增加食管下括约肌的厚度；同时，射频能量还可以破坏食管肌层的迷走神经节，降低TLESR的发生频率。Viswanath等[25]的研究表明，经Stretta射频治疗后随访1年，GERD患者的烧心症状、HRQL评分以及生活质量都有明显改善，在第6个月时约88%的患者仍需每日服用基础剂量的PPI，但在第12个月时只有30%的患者需继续服用PPI；此外，患者的食管酸暴露时间也从第6个月的10.2%降至第12个月的6.4%。另一项长达5年的前瞻性研究显示，138例初治患者经6个月的随访后，其中38例已完全停用PPI，5年后停用PPI的人数增加至59例；此外，患者的总体症状评分在第6个月时已明显下降，并且平稳持续至第5年[26]。目前Stretta射频治疗常见的不良反应是胸痛、吞咽困难、胃轻瘫等，而食管穿孔的发生率较低。综上所述，Stretta射频治疗能显著改善GERD患者的症状、提高生活质量、减少PPI用量，疗效持久且安全，是目前临床上内镜下治疗GERD的常用方法。

6 外科手术治疗

临床上，对于药物治疗无效、或需长期药物维持治疗、或GERD引起食管外病变、或有严重并发症(如穿孔出血、食管狭窄)经治疗无效等患者，需考虑行外科手术治疗。外科手术治疗通过在食管下段形成一个高压带以增加LESP，阻止胃内容物反流，可从发病机制的角度改善GERD的病理异常。目前应用较多的术式是腹腔镜下胃底折叠术。临床实践表明, 外科手术对GERD具有确定的治疗作用，且手术治疗的一次性费用较长期服用PPI的费用更低[27]，经胃底折叠术治疗的患者可以保持较长时间的缓解期，但也有其局限性。Sternbach等[28]研究表明，胃底折叠术对于具有典型症状的GERD患者的疗效较症状不典型或具有食管外并发症的患者更好。该研究发现，随访69个月后，具有典型症状患者的烧心缓解率为90%，反流改善率为92%，吞咽困难缓解率为75%，而症状不典型的患者，其声音嘶哑改善率为69%，咳嗽改善率为69%。胃底折叠术的主要并发症包括术后吞咽困难、腹胀以及气体膨胀综合征。临床上需充分考虑患者的病情后，再决定是否行外科手术治疗。

7 心理治疗

GERD与精神心理因素密切相关，多数患者存在精神心理异常，如焦虑、抑郁、躯体化、强迫等，其中以焦虑和抑郁较为常见。精神心理因素不仅可以影响患者症状的严重程度，还与患者的治疗效果、生活质量等密切相关。Yadlapati等[29]研究表明，PPI治疗的应答水平在很大程度上依赖于心理压力水平。因此，有多种心理干预治疗方法已陆续应用于临床，且获得了显著疗效。心理治疗方法主要包括药物干预和非药物干预，前者以抗焦虑、抑郁药物为代表，如氟哌噻吨、舍曲林等，后者主要包括心理疏导、认知疗法、森田疗法、支持治疗、音乐治疗及阅读治疗等。但心理治疗方法目前较少真正应用于临床，为了达到让患者身心完全康复这一目标，应大力倡导心理干预。

8 结语与展望

GERD患者的发病特点不一，治疗方式多样，且各有其优缺点。对于该病的防治目前尚缺乏系统规范的方法，且多数治疗方法缺少多中心随机对照试验证据支持。因此，应进一步探究GERD的发病机制，从生物水平、细胞水平乃至分子水平去进一步了解GERD的发病机制，并研究机制与治疗方案之间的内在关系，从根本上为GERD的综合有效治疗提供理论依据。相信在不久的将来，随着研究的不断深入，将有更为有效的GERD治疗方案，为患者带来福音。