炎症性肠病合并肾脏病变的研究进展

戴小玲 费晓燕 林 江

炎症性肠病(IBD)是慢性非特异性消化道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。目前认为IBD的发病主要是肠道菌群和环境因素等作用于基因易感体，引起固有免疫和适应性免疫反应失调的结果。免疫失调不仅可引起消化道病变，也可引起消化道以外器官的病变，即肠外表现。IBD的肠外表现发生率为6%～46%[1-2]，较常累及的器官包括关节(周围性关节炎、骶髂炎、强直性脊柱炎)、皮肤(结节性红斑、坏疽性脓皮病)、眼睛(葡萄膜炎)、肝脏和胆道(原发性硬化性胆管炎、胆结石)。 肾脏也属于IBD累及的肠外器官，近年来研究发现IBD合并肾脏病变并非少见，其中以肾结石、肾小球肾炎和肾淀粉样变较为常见，而且IBD患者的肾功能不全患病率可达15.9%，其年发病率约为1.63/10万，并可增加患者的死亡风险[3-4]。本文就IBD引起肾脏病变的种类、发病机制、诊治及预后的研究进展作一综述。

1 肾结石

慢性炎性反应是肾结石的危险因素，以消化道慢性非特异性炎性反应为特征的IBD是否会增加肾结石的发生风险，目前尚未明确。巴西的一项前瞻性研究对168例IBD患者(93例CD，75例UC)进行肾脏超声检查，结果发现肾结石的总患病率是38.0%，CD和UC患者的肾结石患病率分别为38.7%和37.3%[5]。一项日本的研究对98例CD患者进行肾脏超声、CT、MRI或尿路造影等检查，结果发现肾结石的患病率为39.8%[6]。这两项研究中IBD患者的肾结石患病率均明显高于普通人群(5.2%)[7]。然而，瑞士的一项大样本前瞻性研究对2 323例IBD患者进行超声、CT、MRI或尿路造影等检查，结果发现CD和UC患者的肾结石患病率分别仅为4.6%和3.0%[8]。一项韩国的回顾性研究也显示CD患者的肾结石患病率仅为4.7%(18/387)[9]。这两项研究显示IBD患者的肾结石患病率并不高于普通人群。目前尚不清楚这些研究结果差异的原因，推测可能与不同IBD患者罹患肾结石的风险不同有关。研究显示某些IBD患者发生肾结石的风险较高，危险因素包括：(1)低尿pH值、高尿草酸盐水平、低尿柠檬酸和低尿镁水平。Ishii等[10]对98例CD患者进行回顾性分析，结果发现在CD患者中尿pH≤6.0的患者占55.7%，尿pH≤6.0患者的肾结石患病率约为尿pH≥6.5患者的4倍。Kumar等[11]对IBD患者、非IBD的肾结石患者和健康人群的尿液进行分析，结果发现与健康人群相比，IBD患者(尤其是CD患者)和非IBD的肾结石患者的尿草酸盐水平明显升高，而尿镁和尿柠檬酸水平降低，高草酸尿症的发生与肠道菌群失调和肠道炎性反应有关。对肠道菌群的分析发现，IBD患者和非IBD的肾结石患者肠道中具有代谢草酸盐作用的草酸杆菌的定植率明显低于健康人群，分别为10.4%、29%和56%，肠道中草酸盐分解减少，经肠道吸收的草酸盐相应增多[11]。IBD患者的肠黏膜通透性因炎性反应而增高，可促进草酸盐的吸收。此外，草酸盐和脂肪酸在肠道内的吸收呈竞争性。在肠黏膜发生炎性反应时，肠黏膜对脂肪酸的吸收减弱，从而提高了对草酸盐的吸收[12]。(2)肠道手术。一项对218例接受回肠储袋肛管吻合术的UC患者的回顾性研究发现，肾结石的患病率为37%，远高于一般人群的肾结石患病率[13]。日本的一项研究表明，接受过1次肠道手术的IBD患者发生肾结石的风险是未接受过肠道手术者的1.6倍，接受过2次以上肠道手术的患者发生肾结石的风险则增加了4.5倍[7]。Fagagnini等[8]的研究也发现接受过结肠造瘘术的CD患者发生肾结石的风险显著增加，但在UC患者中并无风险增加的现象。(3)慢性腹泻和肠瘘(或造瘘术)。腹泻、肠瘘或造瘘术均可导致碱性肠液、碳酸氢盐、柠檬酸和镁从肠道丢失。碱性肠液和碳酸氢盐的丢失可导致尿液酸化，pH值降低。柠檬酸和镁可以抑制肾结石的形成[14]，当柠檬酸和镁从肠道丢失后，机体抑制结石形成的作用减弱。

一项对775例IBD患者的回顾性研究显示，IBD患者中肾功能不全的发病率为2%，而复发性肾结石是IBD患者发生肾功能不全的主要原因[3]。终末期肾病的发生与肠源性高草酸尿有关[15]，草酸盐可通过改变细胞膜表面、细胞脂质和基因片段的表达，破坏线粒体功能，生成活性氧等，对肾上皮细胞产生毒性反应[16]。然而目前临床医生和患者均未对IBD并发肾结石予以重视。加拿大的一项调查显示，仅有12%的IBD患者知晓自己有发生肾结石的风险[17]。因此，加强医生和患者对IBD发生肾结石的了解和诊治意识，对预防IBD患者发生肾结石和肾功能不全具有重要意义。临床医生在治疗中应重视控制患者的腹泻次数，尤其是减少造瘘术后患者的体液丢失；加强饮食宣教，控制患者摄入过多的脂肪和草酸盐；采用碱化尿液等治疗手段；对IBD患者定期进行肾脏超声或尿路影像学筛查，对检出肾结石的患者进行早期干预[2]。

2 肾小球肾炎

IBD合并的肾小球肾炎主要包括IgA肾病(IgAN)、IgM肾病(IgMN)、膜性肾小球肾炎、抗肾小球基底膜肾小球肾炎和微小病变肾小球肾炎等，其中IgAN较为常见[18]。一项回顾性研究显示，在IBD患者的肾脏活组织检查中，IgAN的检出率为24%，明显高于增生性肾小球肾炎(7%)、微小病变肾小球肾炎(5%)、纤维样肾小球病(3.6%)、膜性肾小球肾炎(2.4%)和自身免疫性肾小球肾炎(1.2%)，并且明显高于非IBD患者中的IgAN检出率(8%)[19]。在合并IgAN的CD患者中，除了在肾小球系膜区有IgA1颗粒沉积外，在患者的回肠组织中也可见IgA1、IgA2染色阳性的细胞呈弥漫性分布[20]。Hubert等[21]的研究发现IBD合并IgAN的患者在肠道症状得到控制后，不仅血尿和蛋白尿得到缓解，而且肾脏系膜增生和IgA沉积也较前改善。合并IgAN的CD患者接受肠切除术后，肾脏症状可得到长期临床缓解[22]。上述研究提示IBD可增加患者发生IgAN的风险，而且其病变与IBD的肠道病变密切相关。

IBD并发IgAN的病理机制尚不明确，可能是肠黏膜屏障减弱、抗原物质暴露、肠道异常免疫反应和IgA失调等共同作用的结果。IgAN的发病与某些膳食(如牛奶、蛋白等)和微生物抗原暴露于肾脏系膜有关[20]。尿乙二胺四乙酸(EDTA)排泄量是评估肠黏膜通透性的指标。IgAN组的尿EDTA排泄量是健康对照组的1.4～1.8倍[23]。IBD患者的肠黏膜通透性常因肠道炎性反应而增高，肠黏膜通透性增高会增加抗原物质与免疫细胞的接触，增加IgAN发病的风险[24]。Kiryluk等[25]对20 612例东亚和欧洲的IgAN患者进行了全基因组关联研究，发现了与IBD相关的基因位点，其中HLA-DQ/DR、CARD9、HORMAD2参与维持肠黏膜屏障，DEFA、TNFSF13、VAV3、ITGAM-ITGAX与肠道病原体免疫应答直接相关。该研究从基因层面进一步提示肠黏膜屏障减弱导致肠道免疫细胞暴露于肠道病原体，发生异常免疫反应，进而引发IgAN的可能性。聚合IgA蛋白(pIgA)是由具有分泌IgA 功能的浆细胞释放的二聚体与其他同类IgA分子结合形成的。Light是由活化的T细胞表达的淋巴毒素β受体(LTβR)的配体，能刺激肠内IgA过度生成，导致血清pIgA水平急剧升高。IBD患者肠道常有大量活化的淋巴细胞浸润，可通过Light 激活LTβR产生过多的IgA。Wang等[26]的研究发现Light转基因小鼠结肠炎模型体内pIgA增多，沉积在肾小球系膜中，提示T细胞介导异常的肠道免疫反应，可导致IBD患者pIgA生成和清除失调而继发IgAN。

IBD合并IgAN需肾脏活组织检查确诊，当IBD患者出现持续蛋白尿和血尿时应考虑行肾脏活组织检查以协助诊断。IBD合并IgAN的治疗迄今为止尚无共识。有病例报告显示CD合并IgAN患者经泼尼松治疗后，两种疾病均得到缓解[20,27]。布地奈德是作用于局部肠道的激素，可有效缓解活动期IBD，研究提示其同样能有效改善IgAN患者的肾功能和蛋白尿。有研究将150例IgAN患者随机分为布地奈德低剂量组(8 mg/d)、布地奈德高剂量组(16 mg/d)和安慰剂组，治疗9个月后发现接受布地奈德治疗的患者(尤其是高剂量组)的尿蛋白水平较安慰剂组显著降低[28]。另一项小样本研究也显示IgAN患者在接受布地奈德(8 mg/d)治疗6个月后，与治疗前相比，24 h尿白蛋白排泄量下降23%，血清肌酐水平下降6%，肾小球滤过率上升8%[29]。由此可见，布地奈德可有效地用于IBD合并IgAN的治疗。

3 肾淀粉样变性

淀粉样变性是IBD罕见且严重的肠外并发症，其在CD患者中的发生率为0.3%～10.9%，高于其在UC患者中的发生率(0～0.7%)[2]。淀粉样变性通常确诊于IBD诊断后的10～15年[30-31]，有时两者可同时确诊，但淀粉样变性确诊于IBD诊断之前较罕见。CD已成为淀粉样变性的第4位主要病因[32]。一项纳入了16 915例IBD患者的荟萃(Meta)分析显示，淀粉样变性多见于男性(男女比例为2.6︰1)；回结肠病变患者合并淀粉样变性最多见，约占所有合并淀粉样变性IBD患者的54.4%，其余依次为结肠病变(29%)、近端小肠病变(18.1%)和回肠病变(17.1%)；淀粉样变性的发病还与IBD的疾病行为相关，有肾功能不全的患者占70%，有肠外表现的患者占52.3%，有瘘道形成的患者占34.8%，肛周病变和狭窄的患者分别占27.5%和27.3%[33]。肾淀粉样变性约占IBD合并淀粉样变性的90%，其常见的临床表现是肾性蛋白尿和肾病综合征，但有15.3%的患者在确诊肾淀粉样变性时无肌酐水平升高或蛋白尿等肾损伤表现[34]。约70%的IBD合并肾淀粉样变性患者可进展为肾功能不全。一项前瞻性研究显示，在22例CD合并肾淀粉样变性的患者中，有15例发展为终末期肾病，其中6例接受了肾移植术；1例患者由于持续的慢性炎性反应，肾淀粉样变性在肾移植术后14.5年复发[35]。

肾淀粉样变性主要与血清淀粉样蛋白A(SAA)沉积在肾脏有关。SAA是慢性炎性反应或感染时的一种急性反应蛋白，其蛋白结构呈β折叠，刚果红染色阳性。如SAA主要沉积在肾小球，患者主要表现为蛋白尿或肾病综合征；如SAA主要沉积在肾间质，患者蛋白尿不明显，而以肾功能不全为主要表现[36]。SAA水平与患者的肾功能预后和死亡相关。一项对374例淀粉样变性患者进行为期2～447个月(中位时间为86个月)的随访研究发现，SAA≥155 mg/L患者的病死率是SAA<4 mg/L患者的17.7倍，是SAA介于4～9 mg/L患者的4倍；在随访期间肾功能改善患者的SAA平均值为6 mg/L，而肾功能恶化患者的SAA平均值为28 mg/L；SAA<10 mg/L患者中有60%患者的淀粉样沉积减少，淀粉样沉积减少者的生存率明显高于未减少者[32]。此外，SAA还与IBD的疾病活动和黏膜愈合相关。一项纳入94例IBD患者的横断面研究显示，达到黏膜愈合患者的SAA和C反应蛋白(CRP)水平显著低于未达到黏膜愈合患者，SAA≥28 mg/L可作为预测黏膜愈合的临界值，其预测黏膜愈合的敏感度和特异度均高于CRP(67.6%比55.8%，96%比69.2%)[37]。另一项对55例CD患者的研究显示，SAA水平与CD内镜下评分和疾病活动指数呈正相关，SAA水平预测CD患者黏膜愈合的敏感度为68%，特异度为83%[38]。

IBD并发肾淀粉样变性的治疗重点在于控制基础疾病的炎性反应，减少SAA合成，降低血清SAA水平，清除沉积在肾脏中的SAA[2]。免疫抑制剂(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素)、糖皮质激素、秋水仙碱、二甲基亚砜、要素饮食等都被用于治疗IBD合并的肾淀粉样变性[39]，但其疗效未被肯定。Eprodisate可抑制淀粉样蛋白的聚合、沉积，延缓肾小球滤过率的降低，但该药对减少蛋白尿和延长生存期几乎无效[40]。目前有应用英夫利西单抗治疗IBD合并肾淀粉样变性获得成功的个案报道[41-42]。在这些报道中，英夫利西单抗在抑制炎性反应的同时，可快速减少蛋白尿，但血清肌酐水平未降低。尽管患者的肾功能未得到逆转和恢复，但肾损害的进展停滞了，其机制可能是英夫利西单抗通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的表达来减少SAA合成，抑制肾小球炎性反应，降低肾小球对白蛋白的通透性[36]。其他药物如托珠单抗(抗IL-6受体的单克隆抗体)、抗血清淀粉样蛋白P抗体(可清除沉积在肾脏内的淀粉样蛋白)均显示出治疗淀粉样变性的前景[43-44]。迄今为止尚无治疗IBD相关淀粉样变性的前瞻性随机对照试验，今后有待开展这方面的临床研究来探索有效的治疗药物和方案。

4 结语

综上所述，因IBD患者有并发肾脏病变的危险因素，与肾脏病变的发病机制相似，所以在其病程中可发生肾脏病变，对患者的预后产生不良影响。因此，在诊治IBD患者的过程中应警惕肾脏病变的发生，做到早诊断、早治疗，以减小其对预后的不良影响。对于IBD合并肾脏病变的治疗，目前仅有个案报道或小样本临床研究，尚无疗效确切的治疗措施，有待进一步的临床探索和研究。