质子泵抑制剂增加自发性细菌性腹膜炎发生风险的研究进展

王金勇 陈建勇

自发性细菌性腹膜炎(SBP)是肝硬化合并腹水患者常见的严重并发症，是指无明确腹腔内病变来源的情况下发生的腹膜炎，发病率为40%～70%[1]。SBP临床表现为不同程度的发热、腹痛、腹水短时间内增加等，体检时可发现有轻重不等的全腹压痛和腹膜刺激征。SBP可加重肝功能受损程度，进而导致肝硬化患者的病死率显著升高。近年来有多项大样本的独立临床研究表明，对肝硬化患者应用质子泵抑制剂(PPI)可能会增加并发SBP的风险[2-6]，鉴于目前PPI被广泛用于预防肝硬化患者发生食管胃底静脉曲张破裂出血，因此认识其潜在的风险是非常重要的。本文就应用PPI增加肝硬化患者SBP发生风险的可能机制作一综述，以期为今后在治疗肝硬化患者时能更加合理地应用PPI提供参考。

1 SBP的发病机制及其影响因素

目前普遍认为SBP与肠壁淤血水肿，黏膜屏障作用削弱，肠腔内细菌增殖紊乱和细菌移位，以及单核-巨噬细胞系统作用削弱导致机体抗感染免疫防御功能下降等关系密切。细菌移位指细菌和(或)细菌产物(脂多糖、肽聚糖、胞壁酰二肽、细菌DNA等)从肠道至肠系膜淋巴结(MLN)的移位，是一种健康状态下的生理过程，对于宿主免疫系统至关重要。当细菌移位的数量(速率、程度)持续增加时称为病理性细菌移位，它是肝硬化患者发生SBP的主要环节[7]。在肝硬化患者中，促进细菌移位的3个主要因素包括肠道细菌过度生长、肠道通透性增高、免疫力下降[8]。目前研究认为，小肠细菌过度生长(SIBO)是病理性细菌移位发生的主要影响因素[9]。

SIBO 是指小肠内细菌数量增多和(或)细菌类型改变；以近端小肠肠液细菌培养，菌落数成人≥105CFU/mL，儿童≥104CFU/mL为标准[10]。随着肝硬化患者肠道通透性和运动性降低，引起免疫功能或免疫屏障损伤，SIBO可促使小肠细菌向腹水中移位并进一步增殖，导致SBP发生[11]。

2 PPI增加肝硬化患者发生SBP风险的可能机制

2.1 PPI 可通过升高胃内pH 值促进细菌存活及定植

胃是人体内不适合细菌生长的区域，胃酸环境被认为是抵御细菌在胃和小肠内定植的重要屏障，研究表明胃酸在控制SIBO方面具有重要作用[12]。低酸状态，无论是由胃腺萎缩引起的，还是由药物引起的胃酸过少，都可能破坏这一屏障，促进细菌定植，使宿主更容易发生肠道感染[13]。正常情况下胃内pH为1～2，足以灭活大部分胃内细菌，阻止其进入肠道；当pH>3.8时，胃肠道细菌开始过度生长，而对于长期应用 PPI 抑酸的人群，其胃内pH可达6～7，失去胃酸屏障可导致胃内细菌定植和肠道菌群紊乱[14]。一项安慰剂对照的临床试验结果指出，每日接受20 mg和40 mg奥美拉唑的患者在4周后，分别有55.6%和56.3%的患者存在SIBO，且不同剂量组间差异无统计学意义；但在安慰剂组中未观察到类似现象[15]。

2.2 PPI通过降低胃蛋白酶活性引发细菌过度生长

胃酸分泌被抑制后，胃蛋白酶原转化为胃蛋白酶的途径被抑制，从而造成消化不良。胃液pH为1～2时，胃蛋白酶活性较好，随着pH值逐渐升高，胃的消化能力逐渐下降，当pH为5时，胃的消化能力下降至5%以下，导致营养物质在肠道中消化、吸收不充分。肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白类物质可以促进某些有害细菌生长，从而改变肠道菌群的结构[14,16]。Evenepoel等[16]进行了一项关于蛋白质消化吸收的研究，结果表明经奥美拉唑治疗后的患者尿液中苯酚和对甲苯酚水平升高，而苯酚和对甲苯酚是酪氨酸经肠道细菌代谢后的特异性产物。

2.3 PPI通过延长胃排空时间增加小肠菌群紊乱发生的可能性

有研究表明胃排空障碍是促进SIBO发生的一个重要危险因素[17]。Reddymasu等[18]的一项纳入50例胃排空障碍患者的研究发现，SIBO的阳性呼吸试验发生在大多数胃排空障碍患者中。Sahasakul等[19]的一项关于胃排空与乳酸杆菌的研究发现，胃排空率与乳杆菌在胃肠道的定植率呈负相关。

PPI可通过如下机制抑制胃排空，从而造成小肠菌群紊乱：(1)酸分泌减少和胃蛋白酶失活可能会减少固体水解，导致较大的食物颗粒不容易通过幽门[20]；(2)PPI可增强胃移行性复合运动(MMC) Ⅲ期的活动，增强胃窦收缩，从而导致胃排空延迟[21]，具体机制是十二指肠酸化可抑制胃运动，胃MMC Ⅲ期收缩仅在十二指肠pH>7.0时发生[22]；(3)酸分泌减少伴随液体分泌减少，这可能会增高食物黏度，延长胃排空时间[21]；(4)胃酸分泌减少导致促胃液素增加，而促胃液素能延缓胃排空[23]。

2.4 PPI通过干扰免疫应答增加细菌移位发生的可能性

导致SBP发生的细菌主要来源于消化道，目前认为是在腹腔内体液循环的过程中肠道细菌侵入腹腔导致疾病发生，60%以上为革兰阴性杆菌感染[24]。机体对腹水感染的主要反应过程是趋化中性粒细胞并使之迁移激活，触发复杂的炎性因子级联反应，发挥抗菌作用[25]。PPI的主要作用是抑制壁细胞的H+-K+-ATP酶，但相关研究发现，PPI可通过多种途径影响中性粒细胞功能，进而干扰免疫应答，增加肠道细菌移位。一方面，中性粒细胞吞噬溶酶体的膜中广泛存在液泡型(V型)H+-ATP酶[26]，当中性粒细胞被趋化因子激活后，此酶能够将H+泵入吞噬溶酶体[27]，进而介导中性粒细胞合成和释放活性氧簇(ROS)以发挥杀菌作用[28]。而PPI在抑制壁细胞的H+-K+-ATP酶的同时，可抑制中性粒细胞吞噬溶酶体V型H+-ATP酶[29]，从而抑制溶酶体酸化过程，干扰中性粒细胞的功能。另一方面，PPI可以升高静息状态下的中性粒细胞内的钙离子水平，降低中性粒细胞产生活性氧中间体的能力，进而影响中性粒细胞通过ROS杀灭细菌的能力[28]。此外，体内试验发现兰索拉唑可以减少人外周血中表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的单核细胞数量，从而使白细胞进行变形运动穿过血管壁到达病变部位发挥吞噬功能的能力降低[15]；在体外研究中也观察到PPI可以通过干扰核因子-κB(NF-κB)的产生，抑制趋化因子CXCL8的表达，进而减弱中性粒细胞的趋化作用[30]。

2.5 PPI在肝硬化患者中具有更强的抑制胃酸分泌作用

PPI作用于胃酸分泌的终末环节——胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶，是一类强效抑制胃酸分泌的药物。奥美拉唑在人体内几乎完全被肝微粒体细胞色素P450氧化酶催化和氧化[31]。有研究指出，CYP2C19和CYP3A4是奥美拉唑降解代谢过程中的两种主要的反应酶[32]。肝硬化患者的CYP2C19和CYP3A4活性明显降低，因此在肝硬化患者中，经肝代谢的药物的清除率也会明显降低，这将导致肝硬化患者血浆中的PPI含量更高[33]。因此，相较于肝功能正常的患者，PPI在肝硬化患者中具有更强的抑制胃酸分泌作用，通过改变pH值促进SIBO，导致发生SBP的风险增加。

3 讨论与展望

综上所述，PPI可能通过多种途径增加肝硬化合并腹水患者发生SBP的风险。尽管相关荟萃分析及大样本队列研究对应用PPI与肝硬化患者SBP发生风险关系的探讨未达成一致意见，但考虑到不同研究中人群的肝硬化病因存在差异，未来应在乙型肝炎后肝硬化人群中进行前瞻性研究，以确定PPI对中国肝硬化人群发生SBP的影响。抑酸疗法对于预防肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血具有显著作用，但是在肝硬化合并腹水患者中广泛应用PPI仍需谨慎，因为这可能会增加发生SBP的风险。临床工作中如条件允许，应先进行内镜下出血风险评估，而后再考虑PPI的使用方法和剂量，这样可以更好地规避SBP这一肝硬化严重并发症发生的风险。