单-[6-氧-6-(4-氯苯)]-β-环糊精形成螺旋柱状超分子的自组装行为

王廷廷，解丰源，王 晶，翁美琪，孙馨怡，查亚东，樊 志

(天津科技大学化工与材料学院，天津 300457)

以结构稳定的化合物分子作为结构单元，通过分子间弱相互作用(通常包括氢键、π-π叠加、配位相互作用、静电相互作用、疏水相互作用等)构筑超分子体[1-2]，可以设计并研究与特定功能相匹配的、具有稳定结构的目标产物[3-4]．在目前研究的众多主体化合物中，因在药物传输、不对称合成、手性分离、催化、酶的模拟等方面具有特殊优势，以环糊精为母体的主客体化学研究受到科研人员的广泛关注[5-6]．然而，β-环糊精因其上下边缘的氢键网络导致的刚性结构限制了其应用，因此利用不同的合成手段，选择不同的功能基团取代环糊精分子中的羟基，进而合成具有特定结构的新型化合物也就成为环糊精化学中的重点问题[7-12]．

本文以 N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，利用对氯苯酚和单-[6-氧-6-(4-对甲苯磺酰基)]-β-环糊精的反应得到单-[6-氧-6-(4-氯苯)]-β-环糊精，并利用 X射线衍射分析、核磁共振波谱方法研究其在水溶液及固态中的分子自组装行为．

1 材料与方法

1.1 试剂

β-环糊精购自山东智源生物科技有限公司；使用前重结晶 2次，在 100℃下干燥 18h．N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，纯度 99.5%，购自天津市北方天医化学试剂厂；加入过量氢化钙搅拌 1d，在 40℃以下减压蒸出．对甲苯磺酰氯，纯度 99%，购自百灵威科技有限公司；在乙醚中重结晶，经质量分数 5%的氢氧化钠水溶液洗涤2次，蒸馏水洗涤4次，无水硫酸镁干燥后得到对甲苯磺酰氯白色结晶．

1.2 单-[6-氧-6-(4-氯苯)]-β-环糊精的制备

1.2.1 单-[6-氧-6-(4-甲基苯磺酰基)]-β-环糊精(6-OTs-β-CD)的合成

根据文献[9]进行 6-OTs-β-CD 的合成(图 1)．在1500mL蒸馏水中加入200g β-环糊精，在搅拌情况下，于 6min内匀速滴加 8.3mol/L氢氧化钠水溶液60mL，至水溶液变澄清后加入对甲苯磺酰氯(30.3g)的乙腈溶液，10min内滴加完毕，反应液中立即有白色沉淀析出．室温下搅拌 2.5h，反应完毕．过滤，利用盐酸(2mol/L)调节滤液至微碱性，温度保持在5℃下，白色沉淀逐渐析出．在水中重结晶 2次后，70℃下干燥6h，所得产物质量18.6g，收率9.2%．

图1 合成示意图Fig. 1 Schema of synthesis

1.2.2 单-[6-氧-6-(4-氯苯)]-β-环糊精的合成

将对氯苯酚(0.52g，4mmol)溶于 DMF(10mL)中，加入干燥的 K2CO3(0.71g，5mmol)固体粉末，在氮气保护下，25℃下搅拌 2h后，滴加单-[6-氧-6-(4-甲基苯磺酰基)]-β-环糊精(1.9g，1.5mmol)的DMF溶液，在 75～80℃反应 24h．反应完毕，减压蒸馏反应液得到黄色固体粉末，将所得黄色固体粉末溶于热水中，利用丙酮析出白色固体产物，用 V(乙醇)∶V(水)＝2∶1的乙醇水溶液重结晶 2次，再使用Sephadex-25凝胶色谱柱分离纯化，最后在水中进行2次重结晶，得到白色化合物1，产率32%．

1.3 样品表征与分析

化合物1晶体结构用Siemens SMART CCD 面探仪进行分析，Mo靶 Kα射线(λ＝0.071073nm)，石墨单色器ω扫描方式进行测定．选取尺寸为 0.30nm×0.20nm×0.15nm的单晶体，在 113(2)K温度下，用ω/2θ方式扫描，在-15＜h＜13、-21＜k＜13、-31＜l＜31范围内共收集 24337个衍射点用于结构测定和修正．晶体结构的解析和结构修正分别用SHELX97(Sheldrick，1990)和 SHELX97(Sheldrick，1997)程序完成．

用Varian Mercury VX300型核磁共振仪进行样品的二维核磁共振氢谱分析；使用EA1108型元素分析仪测定样品的元素含量．

2 结果与讨论

2.1 化合物的表征结果

两个化合物的核磁共振氢谱以及元素分析结果如下．

单-[6-氧-6-(4-甲基苯磺酰基)]-β-环糊精．1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ 2.50(s，3H，CH3)，3.1～3.9(m，40H，C2H-C6H)，4.26～4.40(m，2H，C6’H)，4.74(d，1H，C1’H)，4.80(m，6H，C1H)，7.40(d，2H，ArH)，7.74(d，2H，ArH)；元素分析理论值(C49H76O37S⋅4H2O)：C 43.24% 、H 6.22% ；元素分析实测值：C 43.44%、H 6.25%.

单-[6-氧-6-(4-氯苯)]-β-环糊精(化合物 1).1H NMR(D2O)：δ 3.4～4.4(m，42H)；4.9～5.0(m，7H)；6.9～7.0(d，2H)；7.2～7.3(d，2H).元素分析理论值(C48H71ClO35⋅6H2O)：C 42.59%、H 6.33%；元素分析实测值：C 42.77%、H 6.48%.

2.2 化合物1的自组装行为

化合物 1晶体结构数据如下．分子式为C48H71ClO35；相对分子质量 1243.5；晶系：正交；空间群：P2(1)2(1)2(1)；晶胞参数：a＝1.3648(7)nm，b＝1.9360(10)nm，c＝2.8810(15)nm，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝7.612(7)nm3；Z＝4；最终的 R[I＞2σ(I)]因子：R1＝0.2226，wR2＝0.4316．

化合物1的分子结构如图2所示，尽管环糊精母体上的一个 6-位羟基被氯苯基团取代，6-位羟基之间的氢键部分遭到破坏，然而由于相邻葡萄糖单元中2，3-位(大口端)羟基间的氢键依然保持，每个葡萄糖单元的4C1椅式构象依然保持，分子中的7个糖苷氧原子在0.0052nm范围内共平面，环糊精依然保持原有的圆形结构，并拥有一个近似的七重轴．每个环糊精单元的夹角即 C4(n)-O4(n)-C1(n＋1)的角度比较接近(见表 1)．苯环通过氧原子与葡萄糖单元(G7)的六位碳相连，苯环平面与 7个糖苷氧原子所在的平面成 50.7° 的夹角．受氧原子所成键角的限制，氯苯取代基沿着环糊精的侧面伸展，指向环糊精空腔的外侧，这种构型有利于苯环从第二面羟基连续插入到另外环糊精的空腔中，形成头对尾式的一维螺旋柱状超分子．

图2 化合物1的分子结构图Fig. 2 Molecular structure of compound 1

表1 化合物1中β-环糊精的几何构型Tab. 1 Geometrical structure of β-CD in compound 1

分子中引入氯苯基团，疏水作用的存在使得其在水溶液中容易进入环糊精的疏水空腔，如图3所示．

图3 化合物1的自组装结构Fig. 3 The self-assembly structure of compound 1

氯苯基团从第二面羟基(即大口端)连续插入到相邻环糊精的空腔中，在空间上沿着二重螺旋轴(a轴)进行排列，形成螺旋柱状超分子．在本文构筑的分子组装体中，氯苯基团既作为主体又作为客体将环糊精单元连接起来．相邻环糊精之间O4平面所成的夹角为 39.5°，芳香环与穿入环糊精糖苷氧原子的平面间夹角为 57.2°，其环中心与糖苷氧原子平面间的距离为 0.0211nm，可以看出，芳香环深深插入相邻环糊精空腔中，以满足氯苯基团的疏水要求．另一方面，环糊精单元之间通过羟基间的氢键(表 2)，以及由水分子介入而形成的分子间氢键一起维持超分子结构的稳定．而相邻的螺旋柱状结构均以反方向排列，体现了超分子组装体形成的另一个特征，即结构的互补特性．

表2 化合物1中β-环糊精羟基之间的氢键Tab. 2 Hydrogen-bonding interaction between adjacent β-CD hydroxyls in compound 1

续表

环糊精上下边缘拥有众多的既可以作为氢键给体也可以作为受体的羟基，因此可以形成丰富的氢键网络，从而可以把一维螺旋柱状超分子连接起来，使化合物的自组装结构扩展到更复杂的程度，如图 4所示．

图4 化合物1形成的三维超结构Fig. 4 Three-dimension structure of compound 1

另外，环糊精的亲水性使得大量的水分子填充到组装体中的空隙，使得组装体中的氢键因水分子的加入而得到强化．从晶体结构中可以看到，通过环糊精众多羟基间的氢键相互作用稳定了其有序高级结构，同时晶格空隙中存在大量的水分子，形成了密集的氢键网络，进一步稳定链状结构．但组装体的排列受限于一维自组装的结构互补，化合物1相邻的螺旋柱状结构均以反方向排列．然而环糊精的晶体在空气中容易失去部分水分子，破坏了原有的氢键网络，导致晶体塌陷，这也许正是环糊精衍生物及其包合物的单晶不能在空气中稳定存在的根本原因，这一缺陷也导致了环糊精衍生物在固体状态下吸附能力的减弱．

2.3 化合物1在溶液中的分子自组装行为

在核磁技术中，通过二维核磁给出的分子内的NOE相关归属质子，进而通过各个质子相关的强弱来确定氯苯取代基与环糊精母体的相对位置(形成分子内或分子间化合物)．根据这一信息，不但可以分析分子间空间上的相互作用，同时还可以提供主-客体络合物的作用方式．因此，二维核磁常用于分析环糊精化合物在水溶液中的结构[13]．

为了分析化合物1的自组装机理，采用核磁波谱探究其在水溶液中的构象．根据一维核磁结果可知，随着化合物1浓度的增加，苯环质子的化学位移向高场移动，说明化合物 1在水溶液中逐渐聚集，形成二聚体、三聚体或多聚体[13]．而聚集体的结构可通过二维核磁得到，如图5所示．

图5 化合物1的二维核磁谱图Fig. 5 1H ROESY spectrum(300 MHz)of compound 1

1HROESY 光谱清楚地显示了环糊精内腔的H3、H5质子与苯环质子的 NOE 相关(峰 A、B、C、D)，表明在水溶液中分子进行了聚集，氯苯基团进入了环糊精的空腔．图中：苯环上的质子(Hm)与环糊精空腔质子(H5)的相关(峰 C)，弱于质子(Hm)与环糊精空腔质子(H3)的相关(峰 D)，说明 Hm更接近于H3；苯环上的质子(Ho)与环糊精空腔质子(H5)的相关(峰 A)，强于质子(Ho)与环糊精空腔质子(H3)的相关(峰 B)，说明 Ho更接近于 H5．这说明氯苯基团是从环糊精第二面羟基(大口端)进入了另外一个环糊精的空腔．由此可见，化合物 1在水溶液中的聚集结构和固态的分子组装行为相似．

3 结 论

利用 X射线衍射分析及核磁光谱方法研究单-[6-氧-6-(4-氯苯)]-β-环糊精在水溶液和固态中的分子自组装行为．结果表明，单-[6-氧-6-(4-氯苯)]-β-环糊精通过氯苯基团从环糊精的第二面羟基连续插入到相邻环糊精的空腔中，形成螺旋柱状超分子，这些数据的积累有助于理解分子从溶液聚集到固态组装的形成过程，进而为设计分子组装提供思路．