基于磁共振成像的阿尔茨海默病生物标志物研究进展

靳致远

（北京航空航天大学北京学院 北京 100191）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种不可逆的慢性神经系统退行性疾病，以淀粉斑和神经元纤维缠结为主要病理特征[1]，其临床主要表现为认知障碍、记忆缺失、时空定向障碍、行为异常和社交障碍等，其发病原因与遗传和神经生理因素有关[2]。由于AD 的发病机制尚不明了、疾病进程不可逆，目前临床上缺乏特效的治疗方案，早发现、早预防显得尤为重要。磁共振影像（MRI）中的生物标志物作为可客观测量的参数，为AD 的早期监测和诊断提供了重要依据。MRI 包括结构MRI、功能MRI（fMRI）、分子MRI 和动脉自旋标记MRI 等。本文主要综述结构MRI和功能MRI 在AD 生物标志物研究中的最新进展。

1 结构MRI与大脑皮质区域萎缩

结构MRI 可以揭示AD 进程中情景记忆表现和灰质、白质结构变化之间的关系。

MRI 是最早可定量、无创、低成本测定海马体体积变化的技术手段。在AD 疾病进程中，以轻度认知障碍阶段（MCI 阶段）和痴呆阶段（ADD 阶段）患者为研究对象，MRI 显示语言记忆缺损主要与海马体体积减小和内侧颞叶密度下降密切相关[3]。利用结构MRI 对大脑皮质海马亚区的研究表明，海马亚区CA1体积下降与AD 的MCI 阶段和ADD 阶段的记忆表现特别相关[4]。AD 患者从MCI 阶段发展到ADD 阶段过程中，大脑皮质额下回的体积减小与语言记忆的下降直接相关[5]，提示结构MRI 对额下回的监测，可以用来预测AD 的发展进程。

在AD 的特征性病理进程中，内侧颞叶和其他区域的结构和功能变化在临床症状出现之前几年就已经开始。虽然灰质萎缩是研究最多的，但是大脑白质结构尤其是穹窿的降解可能先于灰质萎缩。通过磁共振的扩散张量成像（DTI）和其他互补成像技术可检测到白质的这些变化[6]。

类似于灰质变化，大脑内侧颞叶和颞下区域前体白质体积减少也与AD 的MCI 阶段记忆力衰退相关[7]。与白质神经纤维密度和记忆相关的研究涉及几个与内侧颞区相连的穹窿和扣带的纤维束[8]。穹窿是位于内侧间脑中的整体白质纤维束，它的纤维密度与记忆相关，并对AD 的MCI阶段和ADD 阶段有较好的预测能力，已成为MCI 和ADD 近期研究重点方面[6]。

基因APOEε4 携带者中大脑皮层内嗅区白质完整性与记忆表现相关。MRI 显示的内侧颞叶白质较低基线完整性，可以很好地预测两年内认知正常人群转换为AD 的MCI 阶段记忆衰退的可能性[9]，这可被用作早期诊断AD 的生物标志物。内侧颞叶白质的体积和完整性与AD 的MCI 阶段和ADD 阶段中的记忆持续时间呈正相关[7]。

总之，结构MRI 研究表明，与情景记忆障碍密切相关的海马体萎缩可以成为AD 的神经退行性生物标志物。后扣带回和额中回等区域的体积和密度与记忆表现的关系，值得密切关注。通过磁共振扩散张量成像和其他互补成像技术，观测内侧颞叶及其相连的白质完整性的损失，也可显示AD 记忆衰退进程。

2 功能MRI与大脑皮质区域活化和连接

功能MRI（fMRI）是一种新兴的神经影像技术，它基于血氧水平依赖（BOLD）间接测量大脑神经元活动水平。根据扫描期间受试者是否被要求进行某项任务，它分为任务态功能MRI（task-based fMRI）和静息态功能MRI（resting state fMRI）。

默认模式网络(DMN)是目前关注度很高的大脑皮层区域，由后扣带回、内侧前额叶皮层、外层顶叶皮层构成，在不进行任何特定外部任务活动时呈现激活状态，而在进行认知任务时则会受到抑制[10]。默认模式网络的区域与淀粉样斑块的区域高度重合，其活化水平和连接功能的损害与AD 的进程具有极大的关联。AD 研究者开始通过功能MRI 对默认模式网络区域进行分析检测。

有研究者通过任务态功能MRI，来考察AD 患者与记忆相关的大脑皮质区域激活模式。AD 高风险人群在记忆衰退症状之前就检测到血氧水平的变化，揭示出大脑皮质不同区域的不同活化模式，包括后扣带回区的失活减少[11]、额叶区活化增加[12]和APOEε4 基因携带者前临床阶段超活化和低活化的不同表现[13]。AD 前驱期的这些活化模式提示，大脑皮层不同区域之间的补偿机制使得AD 前期患者能够维持正常的认知水平。

AD 前驱期和MCI 阶段在大脑皮质区域间存在活化差异，可能是由于实施了不同的语言和视觉记忆任务或利用了不同的成像分析方法。任务态功能MRI 揭示出，AD 的ADD 阶段情景记忆任务会引起内侧颞叶低活化、额叶超活化和后扣带回失活减少。任务态功能MRI 是一种有应用前景的检测手段，可以检测AD 连续体的早期变化。但是目前其结果尚不能单独用于早期诊断或追踪AD生物标志物。

静息态功能MRI 研究结果表明，左侧颞中回与默认模式网络之间以及默认模式网络内的功能连接减少，与语言记忆衰退有关[14]，这在AD 的各个病程阶段都得到印证[15]。海马体、楔前叶、脑岛、中央后回、额叶区等这些区域的萎缩，以及这些区域之间的功能连接减少，都能加速记忆功能的衰退[16-18]。内侧颞叶区与蓝斑核脑区、额叶内区、枕叶皮层外侧之间的功能连接减少，与言语记忆降低相关[19]。结合结构MRI 揭示出的默认模式网络区的结构变化、任务态功能MRI 揭示出的失活水平降低，静息态功能MRI 揭示出的功能连接减少，默认模式网络检测可用于AD 早期诊断。

尽管静息态功能MRI 研究发现了尤其是默认模式网络功能连接减少与记忆衰退之间的密切稳定关系，但是内侧颞叶区连接减少与记忆下降之间的关系在整个AD 病程期仍需要更多的研究。目前静息态功能MRI 本身还不足以提供和追踪可靠的AD 生物标志物。未来的研究方向是将静息态功能MRI 与其他成像技术相结合，在支持诊断时密切结合结构MRI、正电子发射型计算机断层显像（PET）和脑脊液检测（CSF）的结果综合判断。

3 结语

MRI 可以提供AD 与记忆缺失相关的几种生物标志物。最成熟的MRI 发现是海马体萎缩，它与记忆衰退有关，目前用作AD 的诊断标准。除此之外，结构MRI 揭示出几个额叶和顶叶区域的萎缩，皮质变薄和白质改变与AD 早期的记忆缺陷相关。功能MRI 检测到AD 大脑皮质不同区域活化和连接的变化。任务态功能MRI 研究揭示了在记忆任务期间AD 患者内侧颞叶低活化，顶叶过度活化和额叶过度活跃。静息态功能MRI 揭示了AD 早期与记忆相关的默认模式网络活动的变化。

对于以上潜在生物标志物的运用，还需结合多模式成像和广泛的神经生理评估来研究AD 的潜在病理，通过大量的样本分析提高可靠性和准确性，为AD 的临床诊断提供更可靠精准的信息。未来综合运用β-淀粉样蛋白、正电子发射型计算机断层显像、结构MRI 和功能MRI 等多种手段进行多模式生物标志物研究将是一个重要的研究方向。