抗肿瘤药物相关的缓慢性心律失常

谷云飞 张璇 张守彦

由于抗肿瘤新药的研发和治疗方案的不断改进，近年来许多恶性肿瘤的死亡率不断下降。尤其过去死亡率较高的部分肿瘤，通过治疗可以得到治愈或缓解，导致它们逐渐转变成为慢性疾病，目前在美国可能有超过1300万的肿瘤存活者[1]。尽管取得了上述较好的治疗效果，但许多患者由于接受肿瘤治疗而出现心血管疾病。1966年首次报道了具有心脏毒性作用的蒽环类药物导致的心肌病，随后化疗引起的心肌病和心力衰竭得到广泛关注。然而，抗肿瘤治疗还存在许多其他心血管毒副作用，包括高血压和血管疾病[2]。近年来，抗肿瘤治疗导致的心律失常也开始引起人们重视[3]。肿瘤本身可以增加某些心律失常的发生风险，且在接受抗肿瘤治疗的患者中，高达16%～36%的患者会合并各种类型的心律失常[4]。这些心律失常的发生可能源于潜在心脏疾病、肿瘤的直接作用或肿瘤治疗不良反应。由于恶性肿瘤引起的应激增加了发生心律失常的潜在风险，同时器官损伤、免疫反应、全身性炎症、电解质或内分泌异常、缺氧或代谢改变均与心律失常发生有关。

在肿瘤相关的心律失常中以心房颤动、室性心律失常等快速心律失常发生较为多见，而缓慢性心律失常相对较少，缺乏确切的流行病学数据以及机制研究。目前报道相对较多的为肿瘤化疗相关的缓慢性心律失常，因此本文就化疗药物相关的缓慢性心律失常进行综述。

1 蒽环类

蒽环类药物是一类可通过抑制DNA和RNA合成而阻碍癌细胞分裂的化疗药物，被用于治疗包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌在内的多种恶性肿瘤。蒽环类药物包括柔红霉素、阿霉素、伊达比星和多柔比星等。研究表明，蒽环类药物与多种心律失常之间存在关联，包括窦性心动过缓和心动过速、房性早搏、室上性心动过速、室性早搏和室性心动过速。即使在治疗的第1个周期中，就有高达65.5%的患者可检测到心律失常。由于蒽环类药物可以导致心肌病，所以部分心律失常可能继发于心肌病[5]。

但缓慢性心律失常也可以发生在药物应用早期，包括窦房结功能障碍和房室传导障碍。有报道年轻女性首次使用多柔比星后出现二度以及完全性房室阻滞伴短暂意识丧失，后植入永久起搏器[6]。一项前瞻性研究[7]发现，29例接受多柔比星治疗的淋巴瘤或实体肿瘤患者中，19例在第1疗程发生心律失常，其中1例(3.4%)患者发生二度及完全性房室阻滞，需植入起搏器治疗，1例(3.4%)患者出现无症状性窦性心动过缓。

与其他蒽环类药物不同，米托蒽醌似乎通过逐渐竞争β肾上腺素能阻断作用导致缓慢心律失常[8]。Chan-Tack[9]发现米托蒽醌可导致窦性心动过缓，该报道中1例既往无心血管疾病的老年急性白血病患者，接受米托蒽醌治疗的第2天出现无症状性窦性心动过缓(心率30～40 次/min)，治疗结束6 d后心率恢复正常。

此外，其他蒽环类药物如表柔比星、柔红霉素和伊达比星均有诱发缓慢性心律失常发生的病例报道。如表柔比星导致的无症状性窦性停搏和房室阻滞[10]，当然在蒽环类联合应用其他化疗药物时发生缓慢性心律失常的风险可能更高。Horacek等[11]的研究中，使用蒽环类药物(伊达比星、柔红霉素或米托蒽醌)联合阿糖胞苷治疗，7.6%的患者在第1周期出现无症状心动过缓，治疗结束后恢复。5例患者在所有治疗周期结束后发生一度房室阻滞，2例患者在6个月后仍未恢复正常。

2 烷化剂

烷化剂包括环磷酰胺、白消安、异环磷酰胺、美法仑等。研究提示使用环磷酰胺治疗的患者可存在多种类型的心律失常，包括房性早搏、室性早搏、室上性心动过速、心房颤动、伴QT间期延长的室性心律失常及房室阻滞，房室阻滞严重时需要植入起搏器治疗[12]。

缓慢性心律失常发生的可能机制为药物输注过程中微血管病变或短暂性冠状动脉痉挛导致的心脏传导系统可逆性损伤。在Ando等[13]的回顾研究中，39例接受多柔比星加环磷酰胺或5-氟尿嘧啶治疗的患者，23%出现心律失常，包括4例二度房室阻滞和1例窦房阻滞，2例为短暂性，其余患者逐渐进展至完全性传导阻滞。当然所有患者接受的均为大剂量化疗，提示此类药物导致的心律失常可能存在剂量依赖性，分次低剂量应用可能会减少上述风险。

3 铂化合物

顺铂广泛用于治疗多种肿瘤，包括转移性性腺瘤和晚期膀胱癌，可以全身或局部使用。顺铂治疗时可能有高达66.7%的患者出现心电图改变[14]。除了对心肌细胞的直接毒性作用外，其造成低镁血症和低钙血症也可能是发生心律失常的原因。顺铂全身使用通常会伴有窦性心动过缓，可在输注期间很快出现[15]。1983年首次报道了顺铂导致的无症状窦性心动过缓，随着化疗的进行，窦性心动过缓逐渐加重，治疗结束后窦性心动过缓可以恢复[16]。另外1例复发的霍奇金淋巴瘤患者，开始顺铂输注后30 min，心电图记录到无症状性心动过缓发作，且每次化疗时均会出现[17]。

4 抗微管类药物

抗微管类药物是一类以细胞微管蛋白为作用靶点的药物，主要作用于3型β微管蛋白，通过抑制细胞的有丝分裂过程而产生抗肿瘤活性。抗微管药物主要有两类：长春碱类和紫杉烷类。目前常用药物有紫杉醇、多西他赛、长春碱、长春新碱和长春瑞滨等。

紫杉醇治疗中最常见的心律失常是无症状窦性心动过缓(0.1%～31%)和一度房室阻滞(25%)[18]。4项Ⅰ期和Ⅱ期临床研究中[19]，140例紫杉醇治疗患者的最常见心律失常中，无症状性心动过缓的发生率高达29%，其他包括一度房室阻滞、左束支阻滞、室性心动过速等。

心律失常一般发生在输注紫杉醇后24 h内，48～72 h后可自行缓解。其发生机制可能与组胺释放有关，动物模型中，刺激组胺受体1和组胺受体2可以导致心动过缓以及房室传导延缓。此外，紫杉醇可以增加心肌氧耗，减少冠脉血流，产生致心律失常的缺血基质。对于既往有心动过缓、房室阻滞及束支阻滞、心肌梗死或心衰的患者，使用紫杉醇时发生缓慢性心律失常的风险较高。无上述危险因素及无症状患者使用紫杉醇时并未推荐常规监测心律，但是对于症状性心动过缓或传导异常进展的患者，需要进行连续心电图监测，必要时需停用药物或植入永久起搏器治疗(症状严重、血流动力学异常以及需要持续应用紫杉醇治疗)。抗组胺或激素预先处理可能降低心动过缓发生风险。

5 抗代谢类药物

5-氟尿嘧啶主要用于治疗胃肠道、头部及颈部肿瘤，可导致冠脉痉挛从而诱发心肌缺血。大剂量5-氟尿嘧啶可以导致胸痛、心电图提示缺血改变及心肌酶的升高。发生心律失常时可以出现窦性心动过缓、窦性心动过速、房颤、室性早搏及多形性室速。这些心律失常的发生既可以继发于心脏缺血，也可以独立发生。一项研究[20]显示，有12%的5-氟尿嘧啶使用者出现心动过缓，其中小部分患者出现进展性房室阻滞。

在Talapatra等[21]的研究中，207例应用5-氟尿嘧啶的患者，有6例(2.89%)出现无症状性心动过缓。其中2例为一过性，2例反复发作需药物干预，所有6例患者电解质均正常。

口服卡培他滨同样有致心动过缓的相关报道。1例直肠局部腺癌患者在接受口服卡培他滨及术前放疗时出现症状性心动过缓和急性缺血[22]。同样阿糖胞苷也有导致心动过缓的相关报道。

6 沙利度胺

沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤。已知在单一疗法中或与其他化疗药物联合使用时可引起缓慢性心律失常，包括完全性房室阻滞。窦性心动过缓的发生率约为26%～53%，且多为最早出现的心律失常类型[23]。尽管在停药12～21 d后，多数患者的窦性心动过缓可以恢复，但也有部分病例需要植入临时或永久起搏器治疗[24]。

7 酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷腺苷与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖，已经开发为多种抗肿瘤药物。

阿来替尼被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌，心动过缓是其临床研究中最常见的心律失常。在Morcos等[25]的研究中，有7.9%的患者出现心动过缓，窦性心动过缓占5.1%。此外，该研究对心电图的分析表明，有20%的患者至少有一次心率<50 次/min，心率平均下降为11～13次/min。与阿来替尼相关的心动过缓通常是无症状、可逆的，很少需要中断治疗。色瑞替尼、克唑替尼等也有导致心动过缓的相关报道[15]。

此外，其他抗肿瘤药物，如蛋白酶体抑制剂、三氧化二砷、单克隆抗体等亦有导致心动过缓的相关报道[15]。虽然目前对于化疗药物引起的心动过缓没有准确的临床数据，也没有相关临床指南或共识推荐，但应该引起临床医生足够重视。对于无症状心动过缓、一度或二度房室阻滞一般无需特殊处理，症状性心动过缓需要减量或停止使用相关药物，当停药后心律失常无法恢复或不能使用其他药物替代治疗时，需要考虑植入永久起搏器。当然，化疗药物相关缓慢性心律失常的处理需要肿瘤科、心脏科医师共同制定治疗策略。