肿瘤内分泌治疗对心电图的影响

耿旭红 王玥莹 马潇桐 潘烁

内分泌治疗(endocrine therapy，ET)在激素敏感性肿瘤的治疗中起重要作用。激素敏感性肿瘤由激素分泌异常或激素受体表达异常介导，通常存在于性激素敏感器官，如乳腺、子宫内膜和前列腺。雌二醇和黄体酮是乳腺癌增殖的主要驱动因素，雄激素是前列腺癌增殖的驱动因素，内分泌治疗药物通过减少性激素产生或阻断受体与配体结合而干扰性激素激活途径，降低激素对肿瘤生长的刺激，从而延缓肿瘤进展，提高肿瘤患者的生存率。但随着激素介导治疗使用增加，心律失常发生率逐渐升高，但并未得到临床医生的重视[1-2]。心电图QTc间期是按心率校正的QT间期，是反映心脏去极和复极作用的指标，QTc间期延长代表心脏复极延迟，恶性心律失常发生风险增加。QTc间期>480 ms易诱发尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes，TdP)。对于乳腺癌患者而言，选择性雌激素受体调节剂(selective ER modulators，SERM)和芳香酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)可能通过对心脏的雌二醇样作用引起获得性长QT综合征(acquired long-QT syndrome，aLQTS)和TdP。治疗前列腺癌的雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy，ADT)包括采用药物或手术降低体内雄激素水平，这是前列腺癌综合治疗中重要的一环，ADT药物与aLQTS和TdP相关，而且阿比特龙可能引起心房颤动。本文结合国内外现有研究进展，就激素敏感性肿瘤(主要包括乳腺癌和前列腺癌)内分泌治疗相关心电图变化进行综述。

1 乳腺癌的内分泌治疗

1.1 选择性雌激素受体调节剂

SERM与雌激素竞争激素受体，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在G1期，从而减慢癌细胞分裂和生长。使用免疫组织化学测定雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)表达情况，可以预测患者预后及内分泌治疗效果。若乳腺癌细胞呈ER和PR阳性，则表明癌细胞生长受内分泌调控，对内分泌治疗多有疗效反应，预后相对较好。

他莫昔芬是乳腺癌患者使用最广泛的SERM之一，通过与ER高亲和力结合而在ER+乳腺癌患者中起作用。他莫昔芬可能延长心脏复极，诱发aLQT，可能导致致命性心律失常[3]。两项临床试验在小儿恶性胶质瘤和晚期上皮肿瘤患者中使用高剂量他莫昔芬(80～680 mg·m-2·d-1)，高达40%的患者发生QTc间期延长≥10%，10%的患者存在明显的QTc间期延长≥20%，1名患者因室性早搏、aLQTS而猝死[4-5]。第2代SERM药物托瑞米芬与他莫昔芬具有相似的抗癌活性，但研究发现托瑞米芬会以剂量和浓度相关的方式延长QTc间期(+7～+65 ms，20～300 mg给药)，因此美国食品药品监督管理局(FDA)发出关于托瑞米芬的aLQT和TdP风险警告[6]。He等[7]研究发现，他莫昔芬可以阻断大鼠心肌细胞的钠离子和钾离子通道，这合理解释了他莫昔芬引起QTc间期延长的电生理机制。

尽管SERM已广泛应用于乳腺癌患者，但关于其诱导TdP、aLQTS以及室性心律失常的文献报道仍然较少，电生理机制也尚不明确。《2016 ESC癌症治疗与心血管毒性指南》[8]建议，肿瘤治疗前、中、后期均应对QTc间期及致QTc间期延长危险因素进行评估，并严格控制危险因素。总之，这些证据表明SERM具有诱导恶性心律失常的倾向，使用SERM的肿瘤患者应进行心电监测，尤其对于合并TdP危险因素的患者。

1.2 芳香酶抑制剂

绝经前女性雌激素主要在性器官中合成，包括卵巢、黄体和胎盘；绝经后，雌激素在外周组织中通过芳香酶辅助合成。AI可有效抑制绝经后女性外周组织中(如皮下脂肪、肾上腺或肿瘤内)雌激素合成，是绝经后女性晚期乳腺癌的一线治疗和辅助治疗药物，但其心脏安全性始终存在争议。阿那曲唑、依西美坦和来曲唑是绝经后ER+乳腺癌患者常用的AI类药物。Grouthier等[2]的研究对比了AI和SERM相关aLQT、TdP和室性心律失常的发生风险，SERM诱发aLQT的风险高于AI[26/8318vs. 11/14851，OR=4.2(2.11～8.55)，P<0.001]，与AI相比，SERM发生TdP和室性心律失常的风险也更高[6/8318vs. 2/14851,OR=5.4(1.29～26.15)，P=0.02；16/8318vs. 12/14851，OR=2.38(1.15～4.94)，P=0.02]。Kurokawa等[9]的研究显示，基因敲除芳香酶的小鼠体内，雌二醇减弱钾通道阻断剂的QTc间期延长效应，使小鼠QTc间期明显缩短。此外，已证实高剂量阿那曲唑可导致犬QTc间期缩短[10]。一项荟萃分析纳入19项随机对照研究(n=62345)，将他莫昔芬和AI相关的心血管事件发生风险进行比较，与他莫昔芬相比，AI使心血管事件风险增加19%(RR=1.19，95%CI=1.07～1.34)；但与安慰剂相比，AI的心血管风险并没有增加(RR=1.01，95%CI=0.85～1.20)；与安慰剂或不治疗相比，他莫昔芬与33%的患者心血管风险降低有关(RR=0.67，95%CI=0.45～0.98)，所以AI引起心血管事件风险可能是他莫昔芬的心脏保护作用的结果[11]。女性雌二醇可延长QTc间期，AI因降低体内雌激素水平而可能缩短QTc间期[12]。因此，对于患有乳腺癌并有aLQTS/TdP风险的女性而言，AI可作为他莫昔芬的替代药物。

2 前列腺癌的内分泌治疗

2.1 雄激素受体拮抗剂

由于雄激素具有缩短心室复极持续时间的作用，男性QTc间期相对较短，TdP发生率低于女性。雄激素受体拮抗剂通过阻断雄激素与受体结合使其无法发挥生物学效应，从而切断雄激素促前列腺癌细胞生长的作用[13]，但同时也阻断了雄激素加速心室复极的作用。比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁他胺、恩杂鲁胺和阿帕鲁特胺是目前常用雄激素受体拮抗剂。前列腺癌患者中，ADT使QTc间期延长10～20 ms，ADT相关TdP和猝死的病例仅限于个案报道[12,14-15]。Salem等[16]的研究发现入选的10种ADT药物中有7种与aLQTS、TdP或猝死独立相关(OR=1.4～4.7；P<0.05)，这7种药物包括雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺，促性腺激素释放激素(Gonadotropin-Releasing Hormone，GnRH)拮抗剂地加瑞克，GnRH激动剂亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，5a-还原酶抑制剂非那雄胺、度他雄胺；与其他ADT药物相比，雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺可导致更多死亡。Gagliano-Juc等[15]在一项为期6个月的前瞻性队列研究中发现，与曾接受前列腺切除术且未使用ADT药物的对照组男性患者相比，使用ADT药物与QTc间期延长7.4 ms独立相关(95%CI=0.08～14.7，P=0.048)，还与QRS缩短2.4 ms独立相关(95%CI=4.64～20.23，P=0.031)。因此，接受恩杂鲁胺和其他ADT药物治疗的男性患者具有aLQTS、TdP以及猝死的风险。

2.2 促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂

GnRH激动剂使垂体前叶黄体生成素初始激增，通过给予激动剂连续刺激导致受体耗尽和对内源性GnRH脱敏；GnRH拮抗剂通过不可逆的结合GnRH受体，抑制卵泡刺激素和黄体生成素分泌，两者通过干扰GnRH受体途径来诱导GnRH的持续减少或阻断GnRH受体的信号传导，最终达到减少雄激素生成的目的。雄激素具有缩短动作电位持续时间和缩短QTc间期的作用。几项研究观察到性腺功能减退症的成年男性QTc间期延长，发生率明显高于对照组和一般健康人群[17-18]。临床常用GnRH激动剂包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林和组氨瑞林，GnRH拮抗剂包括地加瑞克和阿巴瑞克等。GnRH激动剂和拮抗剂与QT间期增加10～20 ms相关[15,19-20]，均具有FDA发出的诱发aLQT的警告。虽然最新的欧洲心脏病学会和美国心脏协会关于癌症治疗和心血管毒性的立场文件中并未提及使用ADT可能导致aLQTS[8,21]，但地加瑞克和亮丙瑞林是可能存在TdP风险的ADT药物。

2.3 CYP17抑制剂

CYP17是细胞色素P450酶的一种亚型，在肾上腺水平参与雄激素的生物合成，对于雄激素合成至关重要，阿比特龙就是CYP17的有效抑制剂，通过抑制该酶以抑制雄激素生成而发挥抗肿瘤作用。为了完全阻断雄激素的合成，FDA要求将阿比特龙与GnRH激动剂或双侧睾丸切除术联合应用，但这也增加了心律失常的发生风险。在患有转移性激素敏感性前列腺癌的患者中，对两项中位随访时间至少为30个月的研究进行荟萃分析发现，与ADT单药治疗相比，ADT+阿比特龙联合治疗会增加心脏疾病患病风险(患病率：4.0%vs.1.2%，HR=2.93，95%CI=1.74～4.93)，绝大多数患心房颤动[22]。Salem等[23]研究了性腺功能减退症和ADT对QTc间期延长和TdP风险的影响，与其他ADT药物相比(LQT 0.11%，TdP 0.03%)，地加瑞克和阿比特龙对aLQTS(地加瑞克0.52%，阿比特龙0.15%)和TdP(地加瑞克0.26%，阿比特龙0.11%)的报告率最高，与ADT使用者和所有其他男性相比，由内分泌疾病引起的性腺功能减退症与aLQTS/TdP的相关性最高(0.33%vs. 0.19%vs. 0.06%，P<0.0001)，通过睾酮替代疗法纠正性腺功能减退可以治疗或预防aLQTS/TdP。在使用内分泌药物治疗肿瘤的方案中已经报道了包括心房颤动及aLQTS/TdP的电生理变化，由于内源性和外源性激素对心室复极有明显影响，男性睾酮具有QTc间期缩短效应，可解释一系列前列腺癌内分泌治疗药物导致的心脏电生理变化现象。

3 展望

内分泌治疗是激素敏感性肿瘤(如乳腺癌和前列腺癌)治疗的基石。与AI相比，SERM更易诱发aLQT、TdP以及室性心律失常。ADT通过阻断雄激素缩短心室复极的作用而可能诱发aLQT和TdP。目前对于内分泌治疗药物致心电图变化的研究仍然较少，机制尚不明确，故未引起足够重视。笔者对1例使用ADT的前列腺癌患者长期随访，该患者用药2年后出现QTc间期明显延长。因此，建议临床医生对采用内分泌治疗的肿瘤患者进行长期观察、随访，尤其重视高危肿瘤患者(如合并先天性长QT综合征、因腹泻和呕吐导致血钾过低以及与其他延长QTc间期药物联用)内分泌治疗相关TdP[24]。此外，建议临床医生进行心电图监测，必要时进行24 h动态监测。未来仍应不断推进内分泌治疗药物相关心律失常的研究，取得更多循证医学证据，进一步制定指南以预防、监测和管理内分泌治疗药物的心脏毒性。