导管消融与室率控制治疗持续性房颤合并心力衰竭疗效比较的系统评价与Meta分析

尹春娥 王福军 周芳

心房颤动和心力衰竭两者常常共存、互相促进，它们至今仍是医学难题[1]。研究发现，使持续性心房颤动合并心力衰竭患者恢复窦性心律，可改善患者的血流动力学及临床症状，但因为抗心律失常药物的负性肌力作用、致心律失常风险等，降低了恢复窦性心律所带来的益处[1-2]。导管消融治疗持续性心房颤动合并心力衰竭患者，使其恢复窦性心律后，对于其可否改善血流动力学及临床症状也无定论。因此，如何采取更好的临床措施，治疗持续性心房颤动合并心力衰竭，至今尚无明确的共识。本研究通过检索相关临床试验，采用Meta分析方法对导管消融治疗持续性心房颤动合并心力衰竭患者的疗效进行系统评价，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机系统，以“atrail fibrillation”“heart failure/left ventricular systolic dysfunction/reduced left ventricular systolic function”“ablation”“catheter ablation/pulmonary vein isolation”为关键词检索Pubmed、Embase、Cachrane数据库、ClinicalTrials.gov； 以“心房颤动”“心力衰竭”“导管消融”检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)以及万方数据库。检索年限从建库起至2017年7月。

1.2 文献纳入与排除

纳入标准： ① 随机对照试验(RCT)； ② 研究对象为持续性心房颤动合并心力衰竭患者，心房颤动类型为持续性心房颤动，心力衰竭LVEF<50%，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级； ③ 试验组以导管消融进行节律控制，对照组通过药物等途径治疗； ④ 随访时间≥3个月； ⑤ 试验的结局指标要有试验前后LVEF变化，且文献中有相关原始数据。

排除标准： ① 采用外科手术消融，如迷宫手术(Cox Maze)等研究； ② 数据不完整或没有本Meta分析所需的研究指标； ③ 动物实验等非人体研究。

1.3 数据提取与偏倚风险评价

由两位研究人员按照本Meta分析的纳入与排除标准，各自进行文献的筛查与数据提取。提取资料包括： 研究类型、研究年限、第一作者、样本例数、心房颤动类型、干预措施、随访时间、结局指标。数据提取后进行交叉核对，意见不同时协商解决； 仍无法确定时，据第三方意见确定。成功纳入文献并提取数据后，采用Cochrane协作网偏倚风险评价工具对所纳入的文献进行偏倚风险评估。

1.4 统计学分析

本文采用Revman 5.3统计软件进行分析及图表的制作。以连续变量的加权均方差和95%置信区间(CI)作为效应指标。使用Q检验及I2值进行异质性分析，若P>0.1、I2<50%，认为研究间无显著异质性，采用固定效应模型进行分析；若P<0.1、I2≥50%，认为存在显著异质性，采用随机效应模型，并找出异质性来源，当研究间的异质性无法得到合理的解释，放弃Meta分析。当所纳入研究间存在明显异质性时，本研究采用去除单项研究法进行敏感性分析，查看单项研究对合并效应的影响。对于所纳入文献的发表偏倚评价方面，将使用漏斗图对该Meta分析进行发表偏倚评估，但若所纳入的文献少于10篇，使用漏斗图评估有无发表偏倚意义不大。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入文献的基本特征

共检索到相关文献2268篇，严格按照纳入与排除标准进行逐层筛查后，最终检索到符合条件的文献共8篇[3-10]，而其中3篇试验正在进行中，尚未发表，因此共纳入5项[3-7]随机对照试验进入Meta分析(图1)。共423例患者，其中214例接受导管消融治疗作为试验组，209例接受室率控制治疗作为对照组。本次研究的主要终点为持续性心房颤动合并心力衰竭患者经以上两种不同干预措施处理后，心功能改善情况。具体纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of enrolled objects

PVI： 环肺静脉隔离术； LVEF： 左室射血分数； NYHA： 纽约心功能分级； 6MWD： 6 min步行距离； MLHFQ： 明尼苏达心功能不全生命质量量表； Peak VO2： 峰值耗氧量

图1 文献检索流程Fig.1 The flowchart of literature search

2.2 文献偏倚风险评价

用Cochrane协作工具对5篇随机对照试验(RCT)进行偏倚风险评价(图2)。

2.3 Meta分析结果

2.3.1左心室射血分数图3为导管消融与室率控制治疗后患者LVEF的改善情况，导管消融术后LVEF显著改善，MD为5.21%(95%CI：1.69～8.73，P=0.004)，但研究间存在显著异质性(I2=80%，P=0.0006)。寻找异质性来源，发现纳入的

图2 Cochrane协作网偏倚风险评价Fig.2 The bias risk evaluation of Cochrane Collaboration Network

文献中LVEF主要是通过超声心动图(UCG)、放射性核素心室造影(RNVG)和心血管磁共振(CMR)获得，其中，MacDonald等[4]的研究中设定了两个LVEF变化终点：CMR测得的LVEF变化作为主要终点，RNVG测量的LVEF变化作为次要终点。我们选择RNVG测量的LVEF值纳入软件再次分析，研究结果未发生变化，但仍存在明显异质性(I2=81%，P=0.0003)。经“去单项研究法”行敏感性分析，探查异质性来源，发现去除Di Biase等[7]研究后，重新进行Meta分析，文献间未发现异质性(I2=0%，P=0.49)(图4)，此时LVEF的MD变为7.31%(95%CI： 5.18～9.45，P<0.00001)，具有统计学意义。比较Di Biase等[7]研究，对照组采用的干预措施为胺碘酮复律，试验前后LVEF的测量工具为超声心动图，且该研究的随访时间为24个月，较其他试验的随访时间明显延长，我们推测该试验的异质性主要在于干预措施的不同、随访时间长以及LVEF测量工具的不同。因研究纳入的文献少于10篇，采用漏斗图评价发表偏倚意义不大。

图3 导管消融与室率控制治疗对合并心力衰竭的持续性心房颤动患者左室射血分数的影响Fig.3 Comparison of effect on LVEF between catheter ablation and ventricular rate control in treating patients with persistent atrial fibrillation complicating heart failure

图4 校正后对左室射血分数的影响Fig.4 The effecton LVEF after measurement indexes adjustment

2.4.2生活质量Khan等[3]研究没有直接提供试验前后MLHFQ评分变化的均数和标准差，对其余4篇文献的MLHFQ评分进行分析(图5)，与室率控制治疗相比，导管消融组患者的生活质量改善更明显，MLHFQ评分得分较室率控制组降低7.04[95%CI： (-11.07)～(-3.01)，P=0.0006]，研究间未发现明显异质性(I2=38%，P=0.18)。

图5 导管消融与室率控制对合并心力衰竭的持续性心房颤动患者MLHFQ评分变化

Fig.5ThechangesofMLHFQscoresofthepatientswithpersistentatrialfibrillationcomplicatingheartfailureseparatelytreatedbycatheterablationandventricularratecontrol

2.4.3治疗前后峰值耗氧量等指标变化对试验前后6MWT、BNP(脑钠肽)、Peak VO2、NHYA Class的变化进行分析(图6)，与室率控制治疗相比，导管消融组均得到更大程度的改善。

3 讨论

本文通过Meta分析系统评价导管消融节律控制与室率控制治疗持续性心房颤动合并心力衰竭患者在LVEF、心脏功能、运动能力和生活质量等方面的优劣，结果与室率控制治疗相比，导管消融改善LVEF、心功能、运动能力和生活质量的趋势更明显。分析研究间异质性来源，发现试验前后LVEF测量工具的不同影响结局指标的比较。目前LVEF的测量工具主要是CMR、RNVG以及UCG，使用这三种技术进行LVEF测量是不可互换的，UCG受操作者技术、主观等因素影响大，结果最不稳定，CMR被认为是心力衰竭患者LVEF测定的首选技术[11]。然而，CMR图像来自几个心动周期，而RNVG由20min的心跳综合获得，理论上对于持续性心房颤动合并心力衰竭的患者，RNVG测得的LVEF更可靠。将RNVG应用于持续性心房颤动合并心力衰竭患者LVEF的测量，结果是否会发生变化尚待确定。

图66MWT、BNP、PeakVO2、NHYAClass变化

Fig.6Thechangesof6MWT,BNP,PeakVO2andNHYAClass

除Khan等[3]研究外，其他研究都提到使用β受体阻滞剂控制心室率。目前指南强烈建议射血分数下降的心力衰竭患者使用β受体阻滞剂(Ⅰ类，A级证据)。无论持续性心房颤动合并心力衰竭患者的心房颤动模式如何，β受体阻滞剂都显示全因死亡率降低28%，对于心房颤动负担较重的患者，效果更明显[12-13]。在纳入的研究中，仅Jones等[5]研究指出心率控制良好，且该研究中导管消融组的LVEF改善程度(LVEF 10.9%)高于Hunter等[6]的研究(LVEF 8.1%)和MacDonald等[4]的研究(LVEF 4.5%)。因而，我们推测如果能更好地控制心室率，LVEF的改善程度可能更大，但结论有待进一步研究。

建议有症状、难治性心房颤动患者接受导管消融治疗。本研究针对的是持续性心房颤动合并射血分数下降的心力衰竭患者，导管消融在很大程度上是针对持续性心房颤动的治疗，而不是心力衰竭，与室率控制治疗相比，导管消融存在着手术风险、手术失败及费用昂贵等问题。Al Halabi等[14]对224例持续性心房颤动合并心力衰竭患者的导管消融试验进行了Meta分析，围术期主要并发症发生率为6.3%，与药物抗心律失常、房室结消融治疗的不良反应相比，被认为是可以接受的。

对选择适宜进行导管消融的持续性心房颤动合并心力衰竭患者，导管消融的成功率及获益程度与左心房大小、心房颤动负荷及病程、原发性心脏病以及心肌病变程度等因素相关，其中左心房基质与消融成功的关系密切。Proença等[15]和Volgman等[16]研究显示左心房扩大程度越小、左心耳排空及充盈速度越快的心房颤动患者转复窦性心律成功率越高，且左心越扩大，导管消融后维持窦性心律的可能性越低。合并冠心病患者，尤其为缺血型心肌病者，导管消融获益可能会少于其他类型的心脏病患者。对于心房颤动性心肌病患者，治疗策略以导管消融治疗心房颤动为主，兼顾心力衰竭的治疗；而原发性心脏病心力衰竭合并心房颤动患者以治疗原发性心脏病和心力衰竭为主，兼治心房颤动，控制疾病，避免形成恶性循环[17]。因此，对于怀疑心房颤动引起的心房颤动性心肌病患者，尤其是单纯性心房颤动性心肌病患者早期接受导管消融治疗可达到治愈水平，对于非单纯性心房颤动性心肌病患者亦可显著改善心脏功能、改善生活质量、降低住院率。

心电学、心脏影像学检查对选择适宜导管消融患者的应用[17]：① 心电学检查方面，常规心电图可确定是否有心房颤动，初步排查是否存在心肌梗死、心肌肥厚等病况；动态心电图可计算患者心房颤动快速心室率负荷，心室率控制是否达标等，其中静息心率可参考全天平均及夜间心率值，中等活动后的心率可参考全天最高心率值，若患者心室率明显超标仍能轻松耐受，提示存在心房颤动性心肌病的可能性大，因为快速心率越隐匿引发继发性扩心病的概率就越大；心内膜三维标测技术也有助于鉴别心房颤动性心肌病与其他非缺血性心肌病伴发心房颤动，因其他非缺血性扩心病伴发心房颤动低电压的百分比明显升高，且左室心内膜单极电位低电压面积亦明显增大。② 心脏影像学检查方面，心房颤动性心肌病患者超声心动图左室舒张末径中等程度扩大，常<61 mm，且心房颤动获得有效治疗后射血分数将会大幅升高，若心房颤动病情控制后再次加重，左室功能及心力衰竭症状迅速逆转，再次控制可获得快速改善，及时心脏彩超可助明确诊断；心脏磁共振检查是目前唯一能在同一设备上完成心血管结构形态、心肌灌注与代谢、心功能分析，以及能用多种参数对心肌活性进行三维评价的无创性检查手段，尤其是钆延迟显像技术，有助于识别心肌缺血、浸润性心肌病等心脏病变[18]，对选择合适的患者具有指导意义，且有助于术后疗效的评估及心房颤动性心肌病的排除诊断。

对进行了导管消融的持续性心房颤动合并心力衰竭患者，与心力衰竭患者的治疗理念和方法相同，恢复窦性心律后仍需应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂及利尿剂等基本药物治疗，因心房颤动可能与心房纤维化有关，服用兼有抗心房纤维化的利尿剂螺内酯可能有益[17,19-20]。随着科学技术的发展和对持续性心房颤动机制认识的加深，持续性心房颤动合并心力衰竭的消融成功率、成本效益和安全性方面都将有所改善。

4 结论及局限

本研究对包括423名患者的5项随机对照试验进行Meta分析，最终得出结论：导管消融与室率控制治疗持续性心房颤动合并心力衰竭患者的疗效相比，有改善持续性心房颤动合并心力衰竭患者的LVEF、心功能、运动能力和生活质量的趋势，但更确切的疗效有待进一步研究。

本研究存在一些局限性： ① 本研究纳入的RCT文献仅5篇，样本量少，且纳入的文献质量不高； ② 本研究对LVEF的测定方法不统一，尤其采用超声心动图测量时存在技术及主观等因素的影响，结果欠客观； ③ 本文纳入的研究随访时间过短，3篇为6个月，余2篇分别为12、24个月； ④ 各研究间所纳入患者的心力衰竭程度轻重不一，尽管纳入分析的研究均符合纳入标准，但患者的心力衰竭程度、心房颤动持续时间并未进行严格的限定，研究中对照组的具体用药方案及心室率控制范围未做详细说明； ⑤ 对导管消融安全性、并发症方面未进行评估、阐述。因此在后续研究中，有待进行大样本量、长程随访的随机对照试验，以提供更有力的循证医学证据，指导临床实践。