电解质紊乱与心律失常

时间：2024-07-29

王阿倩苏红玲蒋凯煜周明方苏新段一超黄晏朱岩曹云山

心脏的电活动取决于跨膜离子梯度时间和电压依赖的电导变化。正常心脏组织中，电解质异常可以影响心脏电活动，进而促进心律失常发生。异常心肌组织中，电解质紊乱是产生心律失常的常见原因。电解质变化可以影响离子在特定离子通道的传导，产生抗心律失常或致心律失常作用[1]。本文将详细描述各种类型电解质紊乱与心律失常的关系。

1 心脏离子通道类型

哺乳动物心肌细胞膜内外离子分布不同。心肌细胞内离子浓度由高到低依次为：钾离子、钠离子、氯离子、钙离子，而细胞外离子主要是钠离子，其次为氯离子、钾离子和钙离子[2]。形成这种浓度梯度的主要原因是细胞膜上特定的离子通道。通道类型主要有以下几种[3]，① 细胞膜电压门控离子通道： Na+通道、Ca2+通道、K+通道；起搏通道；② 细胞膜配体门控离子通道：内向整流K+通道(Kir)(IK1和IKAch，KATP、KNa和KCa)、Cl-通道、Ca2+激活的非选择性阳离子通道(NSCCa)；③ 细胞膜牵张敏感性离子通道；④ 细胞器离子通道：ryanodine受体、IP3受体。其中，K+通道种类最多，如IKG(IKAch、IKAde)、IK、IK1、IKr等[2]，是心肌离子通道中最复杂的一类，主要是因为K+通道有4个Alpha亚基，即一个Alpha亚基仅形成一个通道的1/4，而不同的Alpha 亚基受到不同基因的控制，这就造成了K+通道的多样性[3]。

2 电解质紊乱与心律失常

2.1 钾

钾是细胞内最丰富的阳离子，也是决定静息膜电位(resting membrane potential，RMP)的最重要因素。血钾异常是临床上心律失常最常见的诱因。钾离子的电生理效应不仅取决于其细胞外浓度，而且还取决于其浓度变化(低钾血症或高钾血症)和变化速率。血清钾浓度的正常范围为3.5～5.5 mmol/L。促进钾离子由细胞内向细胞外转移的影响因素有酸中毒、Alpha肾上腺素能受体刺激、洋地黄；促进钾离子由细胞外向细胞内转移的影响因素有碱中毒、Beta2肾上腺素能受体刺激、胰岛素等[4]。

2.1.1 低钾血症血清钾浓度<3.5 mmol/L时称为低钾血症。低钾血症是临床上最常见的电解质异常，由钾摄入减少、丢失过多、分布异常(细胞外钾内移、细胞外液稀释等)等原因引起。一些疾病本身可导致低钾血症，如恶性高血压、异位ACTH、呕吐、腹泻、胃泌素瘤等。心衰患者发生低钾血症的主要原因是利尿剂的使用和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活导致尿中K+丢失[5]。

(1) 低钾血症的电生理效应

当细胞外钾水平低于正常值时，根据Nernst方程[6]，静息电位与阈电位之间距离增加，会导致细胞兴奋性降低，同时IK1、IKr离子流在低钾时会减弱，从而延长整个动作电位的时长。钾离子浓度的降低导致传导速度减慢，有效不应期缩短，相对不应期延长，自律性增强，发生早后除极。

(2) 低钾血症的心电图变化

随着血清钾水平的下降，跨膜梯度降低，心肌细胞3期复极延长，心肌细胞相对不应期延长。低钾血症的心电图表现可以认为是由于其对心肌细胞复极和传导的影响而引起的[7-8]。由低钾血症对复极化的影响而引起的心电图变化包括：T波增宽且振幅减小、PR间期延长、形成明显U波、ST段压低和TU融合(严重低钾)(当血钾浓度<3 mmol/L，U波振幅超过T波时)。U波在胸前导联V2、V3最明显。由传导异常引起的心电图改变见于低钾血症的更晚期，包括：QRS时限增加、房室阻滞、心脏骤停、P波幅度和时限增加、P-R间期轻度延长[9]。

(3) 低钾血症致心律失常的潜在风险及临床意义

低钾血症引起的过度兴奋在临床上表现为室上性和室性异位搏动增加。在Framingham的Off-spring研究中，较低水平的钾和镁与室性早搏的发生呈负相关，钾水平降低0.48 mmol/L将使室性早搏的发生概率升高27%[10]。最近一项对671名患者的回顾性研究发现，即使是轻度低钾血症(平均浓度3.42 mmol/L，低钾血症浓度范围为2.7～3.6 mmol/L)也会增加室性早搏和死亡的风险[11]。低钾血症患者不仅会出现异位心室搏动，而且会出现心房节律异常。低钾血症可增加房颤的发生[12]，原因可能与低钾诱导的窦房结兴奋传导速率减慢有关[13]。

低钾血症通过减慢传导和缩短有效不应期，易于形成折返，从而发生折返性心律失常。它抑制Na-K泵导致细胞内Ca2+超载，通过影响瞬时内向电流Iti产生迟后除极，当达到一定阈值时可形成“触发激动”，是诱发触发性心律失常的基础。来自MONICA/KORA心肌梗死注册研究的结果表明，急性心肌梗死患者入院时血清钾浓度与死亡率有关[14]，与室性心律失常的发生呈负相关[15-16]。心肌组织中，hERG基因编码快速延迟整流钾电流IKr通道的亚基，研究发现hERG K+通道异常与室性心律失常和心脏猝死风险显著增加有关。某些药物可抑制hERG K+通道，引起QT间期延长，从而增加心脏骤停的风险[17]。

2.1.2 高钾血症血清钾浓度>5.5 mmol/L时称为高钾血症。高钾血症可能是由于钾排泄减少(肾衰、肾分泌缺陷、肾素性醛固酮减少症、肝素、药物等)或钾从细胞内转移至细胞外(大量细胞内钾释放、高渗、胰岛素缺乏、高钾性周期性麻痹)所致[1]。在普通人群中，已发现高钾血症的患者占2.6%～3.2%，但在慢性肾病患者中，其发生率为7.7%～73%[18-20]。可见，肾功能损害是发生高钾血症的主要原因，尤其是与各种肾毒性药物的使用有关。

(1) 高钾血症的电生理效应

钾离子浓度的升高，对心肌细胞兴奋性和传导性的影响是先促进后抑制。轻到中度的血钾过高进一步降低了RMP和阈电位(TP)，使静息电位与阈电位之间的差距减小，从而使兴奋性增加[21-22]。动作电位是决定传导速度的主要因素之一，动作电位的0位相上升速度(dV/dT)的减小被RMP与阈电位差值的减小所抵消，最终导致传导速度加快[21]。然而，严重的高钾血症与RMP和阈电位的差值增加有关，导致兴奋性下降。高钾血症也会增大失活的Na+通道的比例，使动作电位(dV/dt max)的进一步下降抵消了阈电位下降对传导速度的影响，从而降低心脏传导速度[21,23]。高钾血症的发生与细胞膜对钾的通透性增加有关，这是内向整流Ik1和延迟整流电流IKr增加的结果[24]。心脏复极由激活快速IKr型和缓慢IKs型延迟整流K+通道控制。高钾血症加快了复极化的速度，缩短了动作电位持续时间。高钾血症对于心肌组织的影响取决于所涉及的部位，最敏感的是心房心肌，其次是心室心肌，最不敏感的是传导系统(窦房结和His束)[1]。交感神经系统可以促进窦房结拮抗高钾[25]。另外，血钾升高的速度比浓度对心律失常的影响更大[1]。

(2) 高钾血症的心电图表现

许多研究表明，心电图本身诊断高钾血症的敏感性不高；一项回顾性研究[26]表明，只有55%的血钾>6.8 mmol/L的患者心电图发生变化。钾离子浓度轻度升高(5.5～7.0 mmol/L)引起的心电图改变包括：高、尖、窄的T波，分支阻滞(左前分支阻滞、左后分支阻滞)；中度高钾血症(K+=7.5～10.0 mmol/L)可以出现一度房室阻滞，P波幅度减小、P波消失、窦停，ST段压低；严重高钾血症(K+>10.0 mmol/L)患者多见不典型束支阻滞(左束支阻滞/右束支阻滞)、室内传导阻滞、室速、室颤。QRS电轴的偏移表明左束支中的传导延迟不成比例，这些室内传导延迟的表现与心内H-V间隔延长有关[27]。随着高钾血症的进展，心电图表现为QT间期缩短，ST段明显升高[28]。在植入心脏起搏器患者中，高钾血症引起两个重要的心电图变化：① 在心肌传导延迟的基础上起搏QRS波群增宽；当钾离子浓度>7 mmol/L时，心室内传导速度通常会降低，起搏的QRS波群增宽。② 心房和心室起搏阈值增加[29]。

(3) 高钾血症致心律失常的潜在危险及临床意义

一项Meta分析显示，在老年人中，高钾血症与心血管死亡率升高有关[16]。同时，参考范围内基线钾离子浓度的升高与住院患者较差的临床结果相关[30]。

(4) 钾和心肌缺血

在缺血性心肌损伤的早期，心肌细胞膜对钾离子的通透性增强，缺血心肌细胞动作电位时程(APD)缩短较对照组更明显，缺血时心肌细胞传导速度较对照组慢；心肌急性缺血时细胞外钾离子浓度高于正常心肌，这可能解释了急性局部心肌缺血时折返性心律失常形成的机制[31]。猪冠状动脉结扎后细胞外钾离子浓度升高，导致出现损伤电流、不应期缩短、传导减慢、发生室颤[32-33]，与室性心律失常风险增加和预后不良有关[16]。在急性心肌梗死患者中，入院时血钾水平在3.5～4.5 mmol/L的患者比血钾≥4.5 mmol/L或<3.5 mmol/L的患者死亡率低[34]。

(5) 钾和钙异常

钾可与钙发生相互作用。在低钾血症中钙离子超载导致心肌去极化[35]。钙离子浓度升高会降低钾离子浓度升高的去极化效应，而钙离子浓度降低会降低低钾血症产生的去极化效应。高钾血症和低钙血症联合作用对房室传导延迟和室内传导延迟有叠加效应，并诱发房颤的发生。高钙血症具有膜稳定效应，可以拮抗高钾对房室和室内传导的影响，降低室颤阈值。研究推荐氯化钙作为高钾血症患者心律失常的首选药物，因为葡萄糖酸盐和氯化钙溶液的钙生物利用度相差3倍[36]。

(6) 钾和洋地黄

高钾血症可以抑制糖苷与(Na+、K+)ATP酶的结合，降低洋地黄的正性肌力作用，抑制洋地黄诱导的异位心律。另外，低钾能增加糖苷与(Na+、K+)ATP酶的结合，降低洋地黄的清除率，从而加强了洋地黄的毒性效应。

2.2 钙

血清中同时存在游离钙和结合钙，但只有游离钙才具有生物学活性。正常血清钙离子浓度为87～105 mg/L。单纯钙浓度异常只有在两种极端情况下才会在临床上产生显著的电生理效应。正如Goldman公式所预期的，在生理范围内的细胞外钙浓度对静息膜电位没有明显的影响。钙主要影响动作电位2相，低钙血症和高钙血症通过影响细胞内钙浓度和调节钾电流[37]对动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)产生相反的作用。

2.2.1 低钙血症低钙血症常见于慢性肾功能不全，通常与其他电解质异常合并存在。一般来说，低钙血症可能是由于摄入减少、吸收减少、小肠疾病、维生素D缺乏、甲状旁腺功能减退引起的。

(1) 低钙血症的电生理效应

在动作电位平台期，低钙降低了内向电流和细胞内钙离子浓度。后者可能通过IK(Ca)，延长动作电位的2相、总APD和ERP时程来降低外向电流。细胞内钙离子浓度降低可导致收缩力下降。此外，在浦肯野纤维中，低钙通过与肌浆网直接作用，轻微降低舒张期除极和增加兴奋性。

(2) 低钙血症的心电图表现

低钙血症的心电图改变包括ST段延长、QTc间期延长和QRS波群直立导联的T波改变(包括T波直立、低平、倒置)。

2.2.2 高钙血症高钙血症可由多种疾病引起，包括原发性甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤(多发性骨髓瘤等)、结节病等[38]。高钙血症的临床表现通常很轻，然而，严重的高钙血症可引起严重的心脏并发症，如室上性或室性心律失常[39]、心肌病[40]和心肌钙化，可导致心绞痛或心脏瓣膜病[41]，甚至出现室颤或心搏骤停，也可出现类似Brugada综合征的心电图变化[42]。

(1) 高钙血症的电生理效应

高钙血症的电生理效应表现为动作电位平台期和总APD的缩短，从而缩短了ERP时程；高钙血症对豚鼠心室动作电位影响的研究表明，内向Na+/Ca2+交换电流的减少可能是动作电位缩短的主要原因[43]。细胞外Ca2+浓度升高对细胞膜有稳定作用，增加触发动作电位所需要的除极程度。此外，高钙血症具有正性肌力作用，可降低兴奋性，稍微加快了浦肯野纤维舒张期的除极速度[44]。

(2) 高钙血症的心电图表现

高钙血症引起的心电图改变包括PR间期延长，QRS波群振幅增大，Osborn波、ST段缩短或消失和QTc间期缩短[45-47]。

2.3 镁

镁是细胞内仅次于钾的最丰富的二价阳离子，是维持细胞正常生理代谢所必需的，还是参与正常心血管生理活动的一些酶反应的辅因子。由于不能精确测量和通常与其他电解质异常相关联，因此研究者们对镁紊乱的重要性是有争议的[48-49]。镁缺乏症很常见，如腹泻、禁食，但其缺乏的电生理效应不明显。在心脏中，镁离子调节包括K+和Ca2+通道在内的许多离子转运体，在神经元兴奋、心内传导和心肌收缩方面发挥着关键作用。药物剂量的镁疗法对治疗尖端扭转型室速是有效的，除非患者肾功能不全，否则镁中毒很少见。

2.3.1 低/高镁血症的电生理效应及心电图表现在细胞外钙离子浓度极低的情况下，镁缺乏可以延长心室AP平台期(从100～150 ms延长到1000 ms或更长)；Hoffman等[37]发现，在正常钙离子浓度下，缺镁对犬乳头肌AP几乎没有影响。然而，当钙离子浓度降至正常浓度的1/10时，灌注液完全缺镁将使AP平台延长，从正常值100～150 ms延长到1000 ms或更长。

2.3.2 镁与其他离子相互作用及与心律失常的关系镁可以通过直接作用、调节钾的效应或通过它作为Ca2+通道阻滞剂的作用影响心律失常的发生。镁缺乏通过干扰膜ATP酶的正常功能，影响钾的跨膜平衡，导致静息膜电位变化、跨膜钾电导的变化以及复极相紊乱[50]。低血镁浓度或镁摄入量与高血压[51]、房颤[52]、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心律失常和心力衰竭增加有关[53]。

镁阻断Ca2+通道，使快Na+通道稳态失活曲线向超极化方向移动，并对几种钾电流产生调节作用。高镁血症可抑制房室和室内传导。DiCarlo等[54]观察了静脉注射镁可引起窦房结恢复时间(SNRT)延长和校正SNRT延长、房室结ERP延长、QRS时限增加、心房起搏周长显著延长。高镁血症和低镁血症不会产生特定的心电图改变。

对于QT间期较长且有尖端扭转型室性心动过速的患者，无论初始镁水平是正常还是较低，静脉注射硫酸镁均可抑制室性心动过速。Takanaka等[55]研究了镁和利多卡因对猪浦肯野纤维APD和钡诱导的早期后除极(EADs)的效应。他们的数据表明，低镁血症与低钾血症和心动过缓同时存在时，可以导致心律失常发生，补充镁可抑制触发活动。在尖端扭转型心动过速患者中，质子泵抑制剂诱导的低镁血症较常见，并且对其心律失常风险有显著影响[56]。血清镁≥24 mg/L是提高心脏重症监护室患者住院死亡率的独立预测因素[57]。有研究表明：急性心肌梗死患者血清镁浓度与院内死亡率和恶性心律失常相关[58]。相反，另一项研究表明，在中度至重度心力衰竭患者中，血清镁似乎不是导致心脏猝死或全因死亡率[59]的独立预测因子。同时，研究认为低镁血症与室早增加有关，但与临床事件的增加无关[59]。

2.4 钠

钠是细胞外最丰富的阳离子，正常范围为135～145 mmol/L。钠电流决定动作电位的0位相和AP的幅度和上升速度。在动作电位开始时其电导率急剧升高，形成跨膜梯度，这决定了动作电位的第1相，从而决定了动作电位的最终形态。因此，高钠血症通过改变跨膜钠梯度，增加动作电位0位相幅值，使APD延长，而低钠血症降低动作电位0位相使APD缩短。在体外，增加钠浓度可使Na+通道阻滞剂引起的动作电位形态改变得以恢复。尽管钠异常常见，尤其是低钠，但是其电生理效应很少有临床意义。也有研究表明，与正常人相比，重度低钠血症患者死亡率和急性心力衰竭发生率明显升高[60]。

2.5 锂

尽管锂不是我们常说的电解质，但是在治疗躁狂抑郁患者时临床经常要用到，其电生理效应不容忽视。锂可以引起窦房结功能障碍(窦性心动过缓、窦房阻滞或传出阻滞)、可逆性T波改变(包括倒置、平坦)[61-63]。锂即使在治疗剂量下也可能导致各种心血管系统的异常，包括无症状的心电图改变、传导异常、低血压、循环衰竭和心肌炎[64-66]。