时间:2024-08-31
董瑞,高晓萌,商庆龙,谷鸿喜
哈尔滨医科大学微生物学教研室,哈尔滨 150081
肥胖是一种慢性病。病毒感染被认为是一种可能的致肥胖因子,这突破了对肥胖发生原因的传统认识。人腺病毒36型(adenovirus type 36,Ad-36)与肥胖发生的相关研究进展较快。Ad-36感染能诱导实验动物发生肥胖,促进前脂肪细胞分化和脂滴形成,减少瘦素(leptin)分泌。Ad-36抗体存在与体质指数(body mass index,BMI)增加相关。Ad-36能诱导血糖、胆固醇、三酯甘油水平下降。然而,Ad-36引起肥胖的确切机制目前仍不十分清楚[1],现将近年来Ad-36与肥胖关系的研究进展综述如下。
肥胖通常是指生物机体脂肪细胞数目增多或体积增大,使体重超过标准体重20%以上的病理状态。肥胖是通过BMI来衡量的,世界卫生组织(World Health Organization,WHO)1998年对肥胖的诊断标准为BMI≥25 kg/m2。在全世界范围内,成人和儿童的肥胖发生率都在升高。2010年超过4 000万的5岁以下儿童超重,其中约3 500万超重儿童生活在发展中国家,约800万儿童生活在发达国家[2]。2007~2008年,68.0%的美国人超重或肥胖[3]。肥胖与很多健康问题和慢性疾病有关,包括心血管疾病、糖尿病、肝功能异常、骨关节炎和生殖功能障碍等[4]。肥胖是由遗传、代谢、社会风俗和环境等因素相互作用导致的。其中,摄食增加和运动减少与肥胖人群快速增加具有相关性[5]。近年来研究发现,病毒感染可能是导致肥胖的一个因素。已发现与肥胖有关的病毒包括犬瘟热病毒(canine distemper virus,CDV)、Rous相关病毒7型(Rous-associated virus 7,RAV-7)、博尔纳病病毒(Borna disease virus,BDV)、禽类腺病毒(SMAM-1)、Ad-36和羊痢疾病毒,其中研究较多的是Ad-36。
腺病毒是无包膜DNA病毒,直径65~80 nm,在宿主细胞核中复制。Wrongka等发现腺病毒可能存在整合情况[6]。腺病毒感染在世界范围内非常普遍,人腺病毒通过污染物、粪-口途径和呼吸道途径传播,引起人类急性呼吸道疾病、结膜炎、泌尿生殖道感染和胃肠道感染[7]。腺病毒可在成人中造成持续性感染,但不引起症状[8]。目前对腺病毒感染没有特异性治疗,Ad-4和Ad-7疫苗正在研制中。人腺病毒包括约50个型别,分为A~F共6个亚群,Ad-36属D亚群。在美国,Ad-36在成人群体中流行率为15%~17%[9]。
2.2.1人群Ad-36抗体的流行病学研究检测肥胖者和非肥胖者体内Ad-36抗体情况是研究Ad-36感染与肥胖关系的一项重要内容[10]。与未感染者相比,Ad-36感染者体重更大,脂肪更多;Ad-36感染者具有良好的血糖控制水平,存在低脂血症,脂肪前体细胞分化能力更强,脂肪组织的炎症反应降低[9, 11, 12]。Atkinson等进行的一项包括502名志愿者的队列研究中,30%肥胖者血液内发现Ad-36抗体,而11%非肥胖者体内有Ad-36抗体。Ad-36抗体阳性个体体重比阴性个体高,血清胆固醇和三酰甘油水平下降。双胞胎中Ad-36抗体阳性者的BMI较高[(24.5±5.2)vs. (23.1±4.5) kg/m2,P<0.03)。在该研究中,Ad-36抗体与肥胖之间存在关联,但抗体与年龄、性别和居住地因素无关[9]。
人群中Ad-36抗体的阳性率可能存在地区差异。韩国肥胖人群中Ad-36阳性率为28.57%,高于非肥胖者的13.56%,两者存在显著性差异(P=0.0174)[13,14]。对意大利和美国儿童、青少年的研究表明,Ad-36抗体与肥胖之间有联系[15,16]。进一步研究需更多的流行病学数据,尤其是人群队列和双胞胎的研究数据[5]。
2.2.2动物感染实验Ad-36与肥胖的关系已在动物实验中观察到。Pasarica等在小鼠实验中发现,小鼠被Ad-36感染后,在不增加食物摄入的情况下就会引发肥胖,引起低脂血症和胰岛素敏感增加[17]。该实验采用经鼻和腹腔接种Ad-36的方式感染Wistar大鼠,研究病毒感染的急性宿主反应。结果发现感染动物脂肪组织中存在Ad-36基因表达,提示脂肪组织中可能有病毒复制和脂肪形成效应。接种后的2~4 d,Ad-36下调宿主免疫反应。与其他人腺病毒感染不同,Ad-36引起的急性反应包括脂肪垫重量增加、宿主免疫反应下降[18]。Dhurandhar等应用灵长类动物进行的一项纵向研究发现,与对照组相比,Ad-36抗体阳性的恒河猴体重增加,胆固醇水平降低。在另一项随机对照实验中,3只狨猴被Ad-36感染,感染狨猴的体重增加4倍,同时伴有脂肪增多和胆固醇水平降低[19]。
2.2.3体外细胞实验在体外细胞模型中已观察到Ad-36可诱导形成脂肪细胞。目前应用较多的细胞模型是3T3-L1细胞系(小鼠前脂肪细胞系)和人间充质干细胞(human mesenchymal stem cell,hMSC)[20]。Ad-36能加速3T3-L1细胞向脂肪细胞分化,该现象也在人前脂肪细胞中被观察到[21]。Pasarica等从肥胖患者脂肪组织中提取成体干细胞,在Ad-36感染1周后就转化为脂肪细胞,而对照细胞没有变化[12]。多项细胞实验发现,Ad-36诱导脂肪前体细胞形成脂肪细胞、分化和脂质聚集,同时增加细胞葡萄糖摄取[12,21-23]。
2.2.4腺病毒DNA检出Ad-36的DNA可在人脂肪组织中被检出[12],但目前尚未在脂肪细胞中检出Ad-36病毒颗粒。由于伦理原因,Ad-36的组织亲嗜性或宿主免疫应答感染研究尚不能在人体中开展[18]。
Ad-36E4orf-1被鉴定为啮齿类动物和人脂肪细胞分化过程的一个新的诱导因子,目前认为该基因在肥胖发生过程中起重要作用。Rogers等在分子水平观察到Ad-36引起脂肪形成的病理生理改变,在啮齿动物和人前体脂肪细胞中,Ad-36通过E4orf-1基因产物诱导脂肪产生[23]。有研究发现,Ad-36 E4 orf-1通过上调人骨骼肌细胞的葡萄糖转运子4(glucose transporter type 4,GLUT4)增加葡萄糖摄取[22],但在其他型别的人腺病毒中,E4 orf-1是通过PDZ-蛋白结合区上调磷酸肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)通路[24]。
Ad-36感染与脂肪细胞分化基因及炎性反应相关。Rathod等研究发现,无论是否加入脂肪细胞诱导分化剂,Ad-36感染都可引起前脂肪细胞分化标记基因——Wnt10b下调,上调C/EBPδ、C/EBPβ、PPARγ2、aP2和G3PDH等脂肪细胞分化过程中的关键基因[25]。Ad-36诱导培养的骨骼肌细胞形成脂滴,这可能是由于Cidec/FSP27表达增强所致[1]。Ad-36感染能增加前脂肪细胞和脂肪细胞中白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)产生[26]。Na等通过基因富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA),显示Ad-36感染激活hMSC的PPARγ信号通路和炎性反应,提示Ad-36诱导炎症,炎症又导致肥胖[20]。也有研究显示,这2个通路在肥胖中均被涉及[27]。Na等在单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)敲除小鼠实验中发现,MCP-1可能在Ad-36诱导肥胖发生过程中起关键作用,可能成为预防病毒引发肥胖的一个治疗靶标[28]。
Krishnapuram等研究发现,在不减少肥胖或脂肪饮食的情况下,Ad-36感染可使血糖稳定在控制水平[29]。Wang等发现,Ad-36感染促进人骨骼肌细胞的葡萄糖摄入是通过Ras激活PI3K途径,而不是通过胰岛素途径发挥作用[22]。Dhurandhar采用体外细胞模型研究发现,Ad-36的降血糖作用主要由E4 orf-1蛋白调节[30]。目前认为,Ad-36感染通过诱导前脂肪细胞分化引起脂肪组织增加,脂肪细胞中瘦素表达和分泌降低,以及通过上调GLUT4使葡萄糖摄取量增加。这2种效应均可促进肥胖发生[31]。
Ad-36感染与脂肪代谢和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)发生相关。Whigham等在Ad-36感染仓鼠的肝脏中发现了Ad-36 DNA,同时伴有脂蛋白代谢显著改变[32]。Trovato等首次报道,Ad-36血清学阳性与人NAFLD发生率低之间存在关系[16]。Atkinson研究也发现,肥胖与NAFLD发生率增加相关[9]。
Ad-36感染与肥胖发生密切相关是当前肥胖研究的一个关注点。Ad-36能诱导实验动物发生肥胖,促进前脂肪细胞分化和脂滴形成,减少瘦素分泌,诱导血糖、胆固醇、三酰甘油水平下降。近年来,Ad-36引起肥胖的机制研究取得一些重要进展,主要集中在E4orf-1基因、PI3K途径和脂肪细胞分化相关通路上。另外,Ad-36引发的降血糖作用也是一个关注点,有望成为控制血糖的治疗靶标。目前,Ad-36的研究资料仍然有限,Ad-36感染与肥胖发生关系的确认需更多的流行病学数据及更深入的研究。
[1] Wang ZQ, Yu Y, Zhang XH, Floyd EZ, Cefalu WT. Human adenovirus 36 decreases fatty acid oxidation and increases de novo lipogenesis in primary cultured human skeletal muscle cells by promoting Cidec/FSP27 expression [J]. Int J Obes (Lond), 2010, 34(9):1355-1364.
[2] World Health Organization. Obesity and overweight: Fact sheet No.311. May, 2012 [R/OL]. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en.
[3] Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2008 [J]. JAMA, 2010, 303(3):235-241.
[4] Malnick SD, Knobler H. The medical complications of obesity [J]. QJM, 2006, 99(9):565-579.
[5] Mitra AK, Clarke K. Viral obesity: fact or fiction [J] ? Obes Rev, 2010, 11(4):289-296.
[6] Wronka G, Bernardi G, Doerfler W. Localization of integrated adenovirus DNA in the hamster genome [J]. Cell Mol Life Sci, 2004, 61(23):2983-2990.
[7] Arnold J, Jánoska M, Kajon AE, Metzgar D, Hudson NR, Torres S, Harrach B, Seto D, Chodosh J, Jones MS. Genomic characterization of human adenovirus 36, a putative obesity agent [J]. Virus Res, 2010, 149(2):152-161.
[8] Horvath J, Palkonyay L, Weber J. Group C adenovirus DNA sequences in human lymphoid cells [J]. J Virol, 1986, 59(1):189-192.
[9] Atkinson RL, Dhurandhar NV, Allison DB, Bowen RL, Israel BA, Albu JB, Augustus AS. Human adenovirus-36 is associated with increased body weight and paradoxical reduction of serum lipids [J]. Int J Obes (Lond), 2005, 29(3):281-286.
[10] Greenway F. Virus-induced obesity [J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2006, 290(1):R188-R189.
[11] Rogers PM, Mashtalir N, Rathod MA, Dubuisson O, Wang Z, Dasuri K, Babin S, Gupta A, Markward N, Cefalu WT, Dhurandhar NV. Metabolically favorable remodeling of human adipose tissue by human adenovirus type 36 [J]. Diabetes, 2008, 57(9):2321-2331.
[12] Pasarica M, Mashtalir N, McAllister EJ, Kilroy GE, Koska J, Permana P, de Courten B, Yu M, Ravussin E, Gimble JM, Dhurandhar NV. Adipogenic human adenovirus Ad-36 induces commitment, differentiation, and lipid accumulation in human adipose-derived stem cells [J]. Stem cells, 2008, 26(4):969-978.
[13] Atkinson RL, Lee I, Shin HJ, He J. Human adenovirus-36 antibody status is associated with obesity in children [J]. Int J Pediatr Obes, 2010, 5(2):157-160.
[14] Na HN, Hong YM, Kim J, Kim HK, Jo I, Nam JH. Association between human adenovirus-36 and lipid disorders in Korean schoolchildren [J]. Int J Obes (Lond), 2010, 34(1):89-93.
[15] Gabbert C, Donohue M, Arnold J, Schwimmer JB. Adenovirus 36 and obesity in children and adolescents [J]. Pediatrics, 2010, 126(4):721-726.
[16] Trovato GM, Martines GF, Garozzo A, Tonzuso A, Timpanaro R, Pirri C, Trovato FM, Catalano D. Ad36 adipogenic adenovirus in human non-alcoholic fatty liver disease [J]. Liver Int, 2010, 30(2):184-190.
[17] Pasarica M, Shin AC, Yu M, Ou Yang HM, Rathod M, Jen KL, MohanKumar S, MohanKumar PS, Markward N, Dhurandhar NV. Human adenovirus 36 induces adiposity, increases insulin sensitivity, and alters hypothalamic monoamines in rats [J]. Obesity, 2006, 14(11):1905-1913.
[18] Pasarica M, Loiler S, Dhurandhar NV. Acute effect of infection by adipogenic human adenovirus Ad36 [J]. Arch Virol, 2008, 153(11):2097-2102.
[19] Dhurandhar NV, Whigham LD, Abbott DH, Schultz-Darken NJ, Israel BA, Bradley SM, Kemnitz JW, Allison DB, Atkinson RL. Human adenovirus Ad-36 promotes weight gain in male rhesus and marmoset monkeys [J]. J Nutr, 2002, 132(10):3155-3160.
[20] Na HN, Kim H, Nam JH. Novel genes and cellular pathways related to infection with adenovirus-36 as an obesity agent in human mesenchymal stem cells [J]. Int J Obes, 2012, 36(2):195-200.
[21] Vangipuram SD, Sheele J, Atkinson RL, Holland TC, Dhurandhar NV. A human adenovirus enhances preadipocyte differentiation [J]. Obes Res, 2004, 12(5):770-777.
[22] Wang ZQ, Cefalu WT, Zhang XH, Yu Y, Qin J, Son L, Rogers PM, Mashtalir N, Bordelon JR, Ye J, Dhurandhar NV. Human adenovirus type 36 enhances glucose uptake in diabetic and nondiabetic human skeletal muscle cells independent of insulin signaling [J]. Diabetes, 2008, 57(7):1805-1813.
[23] Rogers PM, Fusinski KA, Rathod MA, Loiler SA, Pasarica M, Shaw MK, Kilroy G,Sutton GM, McAllister EJ, Mashtalir N, Gimble JM, Holland TC, Dhurandhar NV. Human adenovirus Ad-36 induces adipogenesis via its E4 orf-1 gene [J]. Int J Obes(Lond), 2008, 32(3):397-406.
[24] Frese KK, Lee SS, Thomas DL, Latorre IJ, Weiss RS, Glaunsinger BA, Javier RT. Selective PDZ protein-dependent stimulation of phosphatidylinositol 3-kinase by the adenovirus E4-ORF1 oncoprotein [J]. Oncogene, 2003, 22(5):710-721.
[25] Rathod MA, Rogers PM, Vangipuram SD, McAllister EJ, Dhurandhar NV. Adipogenic cascade can be induced without adipogenic media by a human adenovirus [J]. Obesity (Silver Spring), 2009, 17(4):657-664.
[26] Bouwman JJ, Visseren FL, Bouter KP, Diepersloot RJ. Infection-induced inflammatory response of adipocytes in vitro [J]. Int J Obes (Lond), 2008, 32(6):892-901.
[27] Stienstra R, Duval C, Müller M, Kersten S. PPARs, obesity, and inflammation [J]. PPAR Res, 2007, 2007: 95974.
[28] Na HN, Nam JH. Adenovirus 36 as an obesity agent maintains the obesity state by increasing MCP-1 and inducing inflammation [J]. J Infect Dis, 2012, 205 (6):914-922.
[29] Krishnapuram R, Dhurandhar EJ, Dubuisson O, Kirk-Ballard H, Bajpeyi S, Butte N, Sothern MS, Larsen-Meyer E, Chalew S, Bennett B, Gupta AK, Greenway FL, Johnson W, Brashear M, Reinhart G, Rankinen T, Bouchard C, Cefalu WT, Ye J, Javier R, Zuberi A, Dhurandhar NV. Template to improve glycemic control without reducing adiposity or dietary fat [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2011, 300(5): E779-E789.
[30] Dhurandhar EJ, Dubuisson O, Mashtalir N, Krishnapuram R, Hegde V, Dhurandhar NV. E4 orf-1: a novel ligand that improves glucose disposal in cell culture [J]. PLoS One, 2011, 6(8): e23394.
[31] Vangipuram SD, Yu M, Tian J, Stanhope KL, Pasarica M, Havel PJ, Heydari AR, Dhurandhar NV. Adipogenic human adenovirus-36 reduces leptin expression and secretion and increases glucose uptake by fat cells [J]. Int J Obesity, 2007, 31: (1):87-96.
[32] Whigham LD, Israel BA, Atkinson RL. Adipogenic potential of multiple human adenoviruses in vivo and in vitro in animals [J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2006, 290(1):R190-R194.
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