伴或不伴代谢综合征的精神分裂症患者抑郁症状的比较及影响因素分析

文万军，陈晔，覃宗厚，吕望强，唐伟，卢卫红，范卫星，张晨

精神分裂症是一种重性精神疾病，治疗难度大，预后不佳并伴有较高的自杀率。精神分裂症患者常常伴有抑郁症状，可见于疾病的各个阶段。伴有抑郁症状的患者通常预后更差，给临床诊疗带来了巨大的挑战，因此精神分裂症伴抑郁症状的发生机制也是目前精神医学界研究的热点和重点[1]。随着第二代抗精神病药在精神科临床的广泛使用，流行病学调查显示代谢综合征(MS)在精神分裂症患者中的患病率逐年上升[2]。之前的研究发现药源性MS可能引起精神分裂症患者继发性认知功能缺陷等[3]。虽然之前有研究显示MS与抑郁障碍之间关系密切[4]，但其是否与精神分裂症伴抑郁症状有关尚不清楚。奥氮平是第二代抗精神病药代表药物，最新荟萃分析结果显示奥氮平在同类药物中引起MS排名居前[5]。本研究以单药使用奥氮平治疗的精神分裂症患者作为研究对象，探讨伴或不伴MS精神分裂症患者抑郁症状的差异及其影响因素。

1 对象和方法

1.1 对象

本研究采用横断面研究设计，入组对象为广东省粤北第三人民医院、浙江省金华市第二医院、温州市康宁医院和上海交通大学医学院附属精神卫生中心就诊单药使用奥氮平治疗两年以上的精神分裂症患者239例。入组标准[6-7]：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)中精神分裂症诊断标准；②年龄为18～50岁，性别不限；③初中及以上文化程度；④入组前已处于稳定状态至少6个月；⑤入组时PANSS总分低于60分；⑥取得患者及监护人的知情同意。排除标准：①诊断不明者；②6个月内使用过无抽搐电休克治疗或经颅磁刺激治疗者；③物质滥用/依赖者；④患有中枢神经系统疾病及各种躯体疾病者；⑤有严重过敏史者。所有入组对象均签署知情同意书，同意参与本研究。

1.2 方法

1.2.1 生化指标测定 入组对象于次日清晨进行空腹血糖(fasting glucose,GLU)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein,HDL)等生化指标检测，以上测定由专人负责在日立7170型全自动生化仪完成，并进行质量控制。

1.2.2 MS诊断标准 根据美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第3次指南(Adult Treatment Panel Ⅲ,ATPⅢ)诊断标准：符合下列3项或3项以上者：①中心性肥胖：男性腰围>102 cm，女性腰围>88 cm；②高TG血症：TG≥1.7 mmol/L；③HDL降低：男性HDL<1.03 mmol/L，女性<1.29 mmol/L；④血压升高：收缩压(SBP)≥130 mmHg或舒张压(DBP)≥85 mmHg；⑤GLU升高：GLU≥6.1 mmol/L。符合MS诊断的患者进入MS组，不符合MS诊断的患者进入非MS组[6]。

1.2.3 临床评估 在入组当天通过询问病史、精神检查，采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评定入组患者临床症状。评定得出阳性症状分、阴性症状分、一般病理分及PANSS总分。量表由经过PANSS培训的专业精神科医师评定，量表评定一致性良好(r=0.82)[8]。卡尔加里精神分裂症抑郁量表(CDSS)用于评估精神分裂症患者抑郁水平，分值越大抑郁症状越严重，以分值≥7作为界限判断是否抑郁，量表评定一致性良好(r=0.85)。

2 结果

2.1 两组一般人口学资料及代谢参数比较

入组239例患者中，MS组110例，非MS组129例。两组性别和平均年龄差异无统计学意义。MS组奥氮平使用时间和使用剂量大于非MS组，差异具有统计学意义(P均<0.01)。MS组体质量指数(BMI)、腰围、GLU、TG、SBP及DBP水平均显著高于非MS组(P均<0.01)，而MS组HDL水平显著低于非MS组(P<0.01)。见表1。

表1 两组一般人口学资料和代谢参数比较(例数

2.2 两组临床症状比较

为排除药物对临床症状的影响，在比较MS组与非MS组PANSS和CDSS测试评分时，将奥氮平使用时间、使用剂量以及性别、年龄等因素作为协变量纳入分析，多因素方差分析显示MS组CDSS评分高于非MS组(P<0.01)。见表2。

表2 两组临床症状评估结果比较

2.3 CDSS影响因素的多因素分析

应用多元线性回归分析方法，对可能影响患者CDSS评分的代谢因素进行分析。以CDSS评分为因变量，将腰围、GLU、TG、SBP及DBP作为自变量。分析结果显示控制性别、年龄、奥氮平使用时间和使用剂量等因素后，CDSS评分与BMI指数、GLU水平以及TG水平呈正相关(P均<0.05)。见表3。

表3 CDSS评分与代谢指标间的多元线性回归分析

3 讨论

既往流行病学调查研究显示精神分裂症患者合并MS的患病率为39.4%[9]。本研究结果显示服用奥氮平单药治疗两年以上的患者MS发病率高达46%(110/239)，且奥氮平使用时间和使用剂量是引起MS的独立风险因素，提示长期高剂量服用奥氮平的患者出现MS的风险更高。本研究还发现伴有MS相比不伴MS的精神分裂症患者CDSS评分更高，提示MS可能与抑郁症状相关。有研究发现两种疾病之间存在共病现象。荟萃分析结果显示在横断面研究中MS人群中相比非MS人群抑郁症发病率高1.42倍，纵向研究结果显示MS队列日后发生抑郁症的风险是非MS人群的1.49倍，抑郁症患者日后发生MS的风险是非抑郁症人群的1.52倍[10]。本研究结果显示伴MS的精神分裂症患者具有更严重的抑郁症状，且抑郁症状的严重程度与患者的BMI、GLU和TG水平有关，因此本研究结果提示药源性代谢异常可能是精神分裂症伴抑郁症状发生的危险因素。

虽然目前对于MS与抑郁之间关系的具体病理机制尚未明确，但可能有诸多病理过程参与其中。内脏脂肪沉积可引起体内细胞炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平异常升高。抑郁症患者被发现其体内微环境炎症因子水平变化显著，而炎症介质大量释放可能通过影响脑内神经递质的合成和释放引起抑郁症状。之前的研究发现第二代抗精神病药引起MS的患者体内TNF-α和IL-6均显著升高[3,11]，提示药源性抑郁的潜在机制可能与神经免疫反应有关。在长期服用奥氮平的精神分裂症患者中，出现MS的患者体内TNF-α水平显著升高[3]。临床研究也显示反复注射奥氮平引起MS的大鼠体内促炎因子如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平显著上升[12]，提示奥氮平可能通过增加个体内脏脂肪沉积引起细胞因子变化造成神经免疫反应，这可能是抑郁症状出现的原因之一。然而抑郁症状作为临床表型机制复杂，代谢与抑郁之间的关系还有待进一步的研究深入阐述。

综上所述，本研究采用横断面研究设计对于伴或不伴MS的精神分裂症患者抑郁症状及其影响因素进行了初步探讨，结果显示伴有MS相比不伴MS的精神分裂症患者CDSS评分更高，提示MS与抑郁症状相关，尤其是BMI、GLU以及TG水平与抑郁严重程度有关。本研究尚存在一定局限性。首先本研究以慢性精神分裂症患者作为研究对象，患者的病程、复发次数及既往药物使用情况等混杂因素未予差别化分析；其次，本研究系单臂研究设计，未采用药物对照研究，且样本量较小。因此，应谨慎理解本研究结果发现，在未来需继续扩大样本量，开展纵向研究，以验证本研究结果，并进一步探索药源性抑郁的发生机制。