精神分裂症患者脑源性神经营养因子与事件相关脑电位N400的相关性研究

王陶丽，马秀青，陈兴时，陈策，宋立升，林治光

目前研究认为，精神分裂症患者血清脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平异常，并与精神症状相关[1]。既往研究表明认知功能损害是精神分裂症的核心症状[2]。事件相关脑电位(event-related potentials，ERP)中的N400可从脑电生理角度评价认知功能[3]，故本研究探讨精神分裂症患者的血清BDNF水平及其与N400认知指标和临床症状的关系，为其认知功能的评估寻找新的理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象

患者组：来自2017年9月至2019年10月在我院住院的首次发作精神分裂症患者58例。入组标准：符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版和美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)中的精神分裂症诊断标准；入组时阳性和阴性症状量表(PANSS)总分≥60分。排除神经系统及其他精神疾病、明确的躯体疾病或药物/酒依赖史，无听力和视力障碍。其中，男31例，女27例；年龄19～55岁，平均(28.7±7.3)岁；平均受教育年限(16.9±2.7)年；病程0.3～1.9年，中位数为1.6年。正常对照组：来自与患者组同期的社区居民志愿者。入组标准：体检正常，未发现躯体疾病；血常规、生化常规和胸片均无异常；对受试者作精神检查，确认以往从未发生过各类精神障碍，目前精神状况良好；否认二系三代精神疾病史；无听力和视力障碍。共入组60名，其中男31名，女29名；年龄18～54岁，平均年龄(29.1±6.9)岁；平均受教育年限(15.8±1.9)年。

两组在性别、年龄、文化程度上差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究获我院医学伦理委员会审核(批准号2018011)。征得患者或监护人对本研究的知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血清BDNF水平测定 患者治疗前及治疗结束时、正常对照组入组时抽取空腹静脉血10 ml，置于EDTA抗凝真空管中，高速离心20 min，取血清冻存于-20 ℃冰箱，指标测定前避免反复冻融。采用酶联夹心免疫吸附法测定血清BDNF水平。全部样品集体一次检测，使用同一批号试剂盒。BDNF单位ng/ml。

1.2.2 N400检测 试验在屏蔽的隔音室中进行，受试者取卧位，放松，眼看前方，保持清醒与注意力集中。室内以2 lux的微弱光线作为背景。所用仪器为中国润杰WJ-1型ERP仪。记录电极按照国际10/20系统电极安置于额区(Fz)，参考电极双耳垂，前额(FPz)接地。极间电阻<5 kΩ，滤波0.53～60 Hz，分析时间1 100 ms。

检测目标是由76个汉语成语组成刺激[4]，分成两组。异音形似异义含义：在字音、字义某一点上与正常无相似之处。异音异形同义含义：在字音、字形某一点上与正常无相似之处。上述成语随机出现在刺激序列中，任意组成语不可连续出现≥3次。

1.2.3 临床症状评定方法 采用PANSS量表评估临床症状，其由阳性症状(7个条目)、阴性症状(7个条目)、一般精神病理症状(16个条目)及附加症状(3个条目)4个分量表组成，每一条目从无症状到极严重，按1～7级评分，分数越高，说明精神症状越严重。本研究中，附加症状的评分不计入总分。两名精神科主治医师负责相关量表评定，研究评定前进行一致性训练，一致性测验Kappa>0.75。

2 结果

2.1 两组血清BDNF水平比较

患者组血清BDNF水平为(10.3±2.1)ng/ml，正常对照组为(17.7±5.1)ng/ml，患者组低于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组N400潜伏期与波幅比较

与正常对照组比较，患者组N400中异音形似异义的匹配潜伏期延迟(P<0.05)。与正常对照组比较，患者组N400中异音异形同义的匹配潜伏期延迟以及匹配波幅和非匹配波幅下降(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 两组N400潜伏期与波幅比较

2.3 血清BDNF水平与PANSS评分的相关分析

患者组血清BDNF水平变化值为(2.01±0.48)ng/ml，PANSS总分、阴性症状分、阳性症状分和一般精神病理分变化值分别为(6.9±3.9)分、(3.6±1.6)分、(0.7±0.2)分和(2.9±1.3)分。相关分析显示BDNF水平变化值与PANSS总分及各因子分变化值均无相关性(P均>0.05)。

2.4 血清BDNF水平与N400(异音异形同义)各指标的相关分析

相关分析显示，患者组血清BDNF水平与Fz点的N400潜伏期与波幅呈正相关(r=0.42，P<0.01；r=0.39，P<0.05)。

3 讨论

精神分裂症是一类非常复杂的精神疾病，主要表现为认知衰退、幻觉妄想、兴奋激惹和敌对不合作等症状。认知功能障碍是精神分裂症核心症状，与其预后关系密切。研究还认为，认知功能障碍是精神分裂症的内表型之一，与疾病的状态无关，具有相对的稳定性[5]。而BDNF和ERP是反映其认知功能障碍的两个重要研究工具[1-2，5]。

BDNF是由Barde从猪脑中分离纯化并发现具有防止神经元死亡功能的一种碱性蛋白[6]，广泛分布在中枢神经系统。精神分裂症的神经营养因子假说大多认为：其脑功能的改变与神经营养因子水平和/或其受体表达的异常有关。神经影像学和神经生理学研究均提示精神分裂症患者的神经发育有异常起源，其中与精神分裂症相关的脑结构损害中最为确切相关的区域为额叶及皮下层连接[3-4]。

近年国内外研究均发现BDNF与精神分裂症的临床特征有一定关联性[2,7-8]，大多数证据认为精神分裂症患者血清BDNF浓度低于正常对照组，且和精神病性症状轻重有一定的相关性。陈大春等[2]对156例精神分裂症患者与168名健康对照的研究结果发现，精神分裂症的血浆BDNF浓度低于正常对照组；BDNF浓度与阴性症状严重程度及总病期存在负相关，与本研究发现的精神分裂症血清BDNF水平低于正常对照组相似，同上述国内外报道吻合[2，6-8]。

N400是ERP研究中最受重视的成分[4]，被广泛地应用于认知过程及相关心理活动内容的研究中。自从 Koyama 首先报告精神分裂症N400波幅降低以来，已有较多研究重复发现精神分裂症患者N400波幅下降、潜伏期延迟[3-5，8-11]。

欧美国家关于N400已有较多报道，但几乎都是以拼音语言特别是英语为目标设计的，受语言及生活习俗的制约并不适合我国[4]。本研究探讨了采用汉语成语尾字的匹配和异音形似异义和异音异形同义的非匹配N400试验，发现异音异形同义试验条件下N400波幅稳定、宽大和高耸。与正常对照组比较，患者组在Fz点N400中异音形似异义的匹配潜伏期延迟。另外患者组在Fz点N400中异音异形同义的匹配潜伏期和波幅以及非匹配波幅下降。本研究与国外近期研究结果相同[9-11]。

本研究在BDNF和N400基础上进一步探讨精神分裂症患者血清BDNF水平及其与N400认知指标的关系。初步发现患者组血清BDNF水平与Fz点N400波幅及潜伏期呈正相关。Molina等[12]报道，精神分裂症患者认知功能障碍与其前额叶功能低下有关，且背外侧前额叶皮质代谢率与P300及N400波幅呈正相关。本文结果与Molina研究吻合，从脑电生理角度支持低BDNF与认知功能损害有关。另外，精神分裂症患者血清BDNF水平与PANSS评分无明显相关。一方面可能是PANSS量表作为评价精神症状严重程度的工具，对认知功能的评价特异性不够[2,5]；另一方面研究证实，老年性痴呆、精神分裂症和血管性痴呆等伴有认知功能损害的患者血清BDNF水平均明显低于正常对照[5]，说明BDNF水平降低也不具有疾病特异性，可能仅与认知功能损害有关[5,13]。

综上，本研究初步发现精神分裂症患者血清BDNF水平降低与其N400变异及认知功能损害有关。由于研究时间短，样本数量较少，本组精神分裂症患者血清BDNF水平与认知功能及N400之间的确切关系及其临床意义有待临床转化中进一步证实。