精神分裂症伴迟发性运动障碍患者肿瘤坏死因子-α水平的研究

吕梦涵，王绍礼，王志仁，闫少校

近年来，越来越多的研究表明精神分裂症患者存在低度慢性炎症[1-3]。与正常对照者相比，精神分裂症患者促炎细胞因子水平如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-8和IL-18均显著升高[3-4]。这种炎症可能由不同原因触发，包括环境因素和遗传易感性，最后共同导致精神分裂症的发生和发展。TNF-α是一种重要的免疫因子，参与控制多巴胺神经元的存活和分化、轴突和树突的生长，以及谷氨酸能神经元兴奋性和细胞的突触缩放。既往研究发现精神分裂症患者血清TNF-α水平明显改变[3,5],推测 TNF-α可能参与精神分裂症的病理机制。长期使用抗精神病药会导致迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)，这是一种异常的非自主运动障碍[6]。尽管神经炎症已被证明参与神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森综合征)的病理机制，但它们在TD中的作用尚不清楚，而且探讨免疫因子是否在TD的发病机制中起作用的报道很少。本研究在前期研究的基础上，探讨TNF-α水平与精神分裂症症状及TD的关系。

1 对象和方法

1.1 对象

来自2017年2月至2019年1月北京回龙观医院就诊的精神分裂症患者。纳入标准：①年龄18～75岁；②符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准；③入组前4周内抗精神病药的种类和剂量未发生变化。排除标准：①患有其他神经系统疾病；②精神分裂症急性期和精神症状波动的患者；③有酒或其他物质滥用者；④入组前12周内使用任何抗氧化剂；⑤合并严重的心脑血管系统、内分泌系统、血液系统等方面躯体疾病。采取Schooler等[7]的TD诊断标准对精神分裂症患者进行诊断，即异常不自主活动量表(AIMS)至少1个项目评分>3，或至少两个项目评分>2，TD症状持续时间至少为1年。根据是否伴有TD分为TD组和非TD组。其中，TD组120例，抗精神病药使用情况：氯氮平63 例、利培酮23例、氟哌啶醇8例、氯丙嗪8例、奋乃静8例，其他10例接受两种不同的抗精神病药治疗，包括氯氮平和舒必利3例、氯氮平和利培酮3例、哌泊噻嗪和利培酮2例，以及奋乃静和哌泊噻嗪2例；折合氯丙嗪剂量为(344.6±317.1)mg/d。非TD组120例，抗精神病药使用情况：氯氮平72例、利培酮16例、氟哌啶醇9例、氯丙嗪9例、奋乃静12例、其他2例；折合氯丙嗪等效剂量为(418.2±338.0)mg/d。

同时从北京地区招募正常对照者88名。纳入标准：①年龄18～75岁；②经精神病学评估，无精神疾病。排除标准同精神分裂症伴TD患者。

该研究获得本院伦理委员会的审查批准，研究对象或其监护人签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 人口学及临床资料收集 自编案例报告表(CRF) ，详细收集每个受试者的一般信息、社会人口学资料以及躯体疾病等资料。

1.2.2 临床检测 使用AIMS评估TD症状严重程度，AIMS总分降低30%及以上视为好转。采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估临床精神症状，该量表包括阳性症状量表(P量表)、阴性症状量表(N量表)和一般精神病理量表(G量表)。由3名量表一致性培训的高年资精神科医生进行量表评估，其对6名患者评定AIMS和PANSS，评分者相关系数(ICC)分别为0.92和0.86。

1.2.3 血清TNF-α水平检测 在1个月内，所有被试在早晨取空腹血约5 ml，将血清分离，然后分装并储存在-80 ℃下。使用试剂盒，通过夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)测定TNF-α水平。所有样本均由同一实验员进行双次检测,检测的灵敏度为4 pg/ml，批间和批内变异系数分别为9%和6%。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行分析。对连续变量进行t检验，对分类变量采用卡方检验。采用方差分析、Pearson相关分析，并采用Bonferroni校正，进一步采用逐步多元回归检验AIMS和PANSS评分与TNF-α的关系。

2 结果

2.1 各组一般人口学资料和临床资料比较

共94例TD患者、86例非TD患者和88名正常人纳入分析。与正常对照组相比，TD组与非TD组平均年龄较高，非TD组受教育年限较长；TD组与非TD组性别及TD组受教育年限与正常对照组差异无统计学意义(P均>0.05)。与非TD组相比，TD组年龄、PANSS总分、N量表分、G量表分、AIMS 评分明显高于非TD组，受教育年限明显低于非TD组(P均<0.01)，性别、P量表分差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组一般资料、临床特征比较(例数

2.2 各组血清TNF-α水平比较

3组血清TNF-α水平差异具有统计学意义，TD组TNF-α水平[(11.0±2.2)pg/ml]明显低于非TD组[(12.5±1.8)pg/ml](F=23.5,P<0.01)，且均明显低于正常对照组[(35.2±3.3)pg/ml](P均<0.01)。控制性别、年龄、教育程度、病程、抗精神病药治疗(治疗类型、剂量和持续时间)和PANSS总分及其子量表评分作为协变量，协方差分析表明TD组与非TD组的差异仍然具有统计学意义(F=14.8,P<0.01)。

2.3 TNF-α水平与AIMS、PANSS评分相关分析

TD组中TNF-α水平与AIMS总分(r=-0.16,P=0.143)、发病年龄(r=-0.06,P=0.412)、住院次数(r=-0.13,P=0.218)、病程(r=-0.12,P=0.267)、抗精神病药剂量(r=-0.11,P=0.324)以及PANSS总分(r=0.02,P=0.831)、阳性因子(r=0.12,P=0.261)、阴性因子(r=-0.04,P=0.688) 和一般精神病理症状(r=-0.03,P=0.774)评分均无相关性。多元回归分析进一步证实血清TNF-α水平与这些临床因素无相关(P均>0.05)。

3 讨论

本研究发现精神分裂症患者血清TNF-α水平明显降低，与先前研究报道的慢性精神分裂症患者TNF-α降低相一致[8-9]。由于TNF-α是促炎因子， 说明患者外周血中免疫功能处于失衡状态[10]。本研究并没有发现血清TNF-α水平与精神症状之间存在关联，这与之前的研究不一致[10]。另外有研究发现首次发作、未服药的精神分裂症患者和慢性精神分裂症患者血清TNF-α水平均显著升高[5,11]；也有研究发现精神分裂症患者血清TNF-α水平和正常对照者之间差异无统计学意义[12]。

精神分裂症患者血清TNF-α水平降低，推测可能与抗精神病药的抗炎作用有关。有研究发现精神分裂症患者血浆TNF-α、IL-6和INF-γ水平较高，而经抗精神病药治疗6周后IL-6和TNF-α水平显著降低[11]。另外也有研究发现首发、从未服药的精神分裂症患者经过4周利培酮治疗，外周血单个核细胞中TNF-α和IL-1β表达及水平均显著降低[5]；而且与利培酮、喹硫平和奥氮平相比，氯氮平更大程度地降低了实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)疾病的严重程度[13]。综上所述，一些抗精神病药特别是氯氮平可能存在抗炎作用。

既往研究表明TD患者促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间存在失衡[14]， 比如我们前期的研究表明 TD患者比非TD患者血清IL-2水平更高，IL-6水平更低，说明TD患者免疫功能紊乱[4]。本研究发现TD患者血清TNF-α水平低于非TD患者，表明血清TNF-α水平的改变可能参与了TD的发生和发展过程；进一步提示在TD的发生发展过程中可能存在免疫功能的紊乱。然而TD患者TNF-α水平降低的确切机制以及细胞因子改变与TD发生发展之间的因果关系仍不清楚，值得进一步探索。

本研究也发现TD患者年龄较大、受教育年限较少、病程较长，而且PANSS 总分、N和G分量表评分均较高；提示这些临床指标和较严重的精神症状、尤其是阴性症状可能是TD的危险因素，这与既往研究相一致[15]。然而值得一提的是，这些临床因素和精神症状与患者血清TNF-α水平无相关，推测TD患者血清TNF-α水平改变与其发生、发展的危险因素无关，而可能与TD自身的内在病理机制有关，但TD患者血清TNF-α水平改变的内在机制需要进一步深入探讨。

本研究有一些不足：①为横断面设计，因此不能从结果中推导出因果关系；②仅检测了被试的外周血TNF-α水平，未检测中枢神经系统中TNF-α水平，比如脑脊液、是否外周血的TNF-α水平与中枢神经系统相一致尚无定论；③本研究患者的病程较长，外周血中TNF-α水平可能受外界因素的影响，比如药物种类、剂量和治疗时间以及慢性患者常见的一些并发症(如肥胖、糖尿病)等。因此本研究结果有待于在其他病例中进行验证。