利伐沙班联合米力农对慢性心力衰竭肺动脉高压的疗效及相关机制分析

吕世文 黄准 朱亚兰 徐媛青

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的常见合并症之一。调查显示，全球CHF总数达2 250万例，其中72%～79%的中重度CHF伴有不同程度的PH，这些患者的病死率高达40.3%[1-2]。目前关于CHF-PH的发病机制尚未明确，一般认为与左心室射血功能异常导致肺血管重构（内膜增生和纤维化、原位血栓形成）有关。因此，改善左心室射血功能，抑制原位血栓形成，逆转肺血管重构是CHF-PH治疗的重点[3]。米力农属特异性双异吡啶类磷酸二酯酶抑制剂，可直接作用于小动脉，减轻心脏前后负荷，增加心排出量，对左心疾病相关性PH有效[4]。利伐沙班属新型抗凝药物，可通过抑制凝血因子Xa达到抗血栓形成的目的，在心力衰竭、PH患者中均有相关报道，并取得了一定效果[5-6]，但其在CHF-PH中的应用研究鲜有报道。因此，本研究观察了利伐沙班联合米力农应用于CHF-PH患者的疗效，同时分析其相关机制，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2019年2月至2021年2月浙江大学医学院附属金华医院收治的108例CHF-PH患者为研究对象，根据治疗方法不同分为观察组（在常规治疗基础上予以利伐沙班联合米力治疗）和对照组（仅常规治疗），每组54例。两组患者临床资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：（1）CHF符合相关诊断标准[7]：具有典型的心力衰竭症状及体征，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%，心脏超声、导管检查显示左心室舒张功能异常，病程≥3个月，纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ~Ⅳ级；（2）PH符合相关诊断标准[8]：具有典型PH症状，超声心动图显示肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。排除标准：（1）合并重要脏器器质性疾病；（2）利伐沙班或米力农过敏；（3）合并其他可能影响本研究结果的心脏疾病；（4）近期应用过血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物。本研究经浙江大学医学院附属金华医院医学伦理委员会审查通过，所有患者或家属签署知情同意书。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 治疗方法（1）对照组仅予以常规治疗，主要包括降血压、扩血管、强心、利尿、纠正酸碱及水电解质失衡等，连续治疗1个月。（2）在对照组治疗的基础上，观察组予以米力农（规格：5 mL/5 mg，批号：H20143122，湖南赛隆药业有限公司）15 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，1次/d，连续给药7 d；同时予以利伐沙班（规格：10 mg/片，批号：H20213290，浙江华海药业股份有限公司）10 mg/次、1次/d口服，连续治疗1个月。

1.3 观察指标 观察并比较两组患者疗效、心肺功能指标、血清学指标、生活质量和不良反应。（1）疗效评估：CHF症状基本消失，NYHA心功能分级改善2个等级及以上为显效；CHF症状明显改善，NYHA心功能分级改善1个等级为有效；未达到上述标准为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）心肺功能指标检测：治疗前后使用Philips epic 7c多普勒超声仪检测LVEF、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd），根据三尖瓣反流法计算PASP，同时记录6 min步行距离（6 minutes walking distance，6MWD）。6MWD＜150 m提示重度心力衰竭，150～450 m为中度心力衰竭，＞450 m为轻度心力衰竭。（3）血清学指标检测：治疗前后抽取患者空腹状态下静脉血4 mL，均分为2份，其中1份2 500 r/min离心处理10 min，取上清液，采用酶联免疫吸附法测定可溶性白细胞分化抗原40配体（soluble cluster of differentiation 40 ligand，sCD40L）；另一份作肝素抗凝处理，采用化学发光免疫法测定氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），采用实时荧光定量聚合酶链反应法测定miR-21，采用酶联免疫吸附法测定凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin 1，TSP-1），采用凝固法测定D-二聚体（D-dimer，D-D）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）。（4）生活质量评估：治疗前后采用简明健康状况量表（the medical outcomes study 36-item short-form health survey，SF-36）评价生活质量，总分100分，评分越高提示生活质量越高。（5）不良反应主要包括出血、头痛、无力等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 观察组患者治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。2.2两组患者治疗前后心肺功能指标比较 治疗前，两组患者各项心肺功能指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患者LVEDd、PASP均明显降低（均P＜0.05），LVEF、6MWD均明显升高（均P＜0.05），其中观察组各项心肺功能指标均优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表2 两组患者疗效比较[例（%）]

表3 两组患者治疗前后心肺功能指标比较

2.3两组患者治疗前后血清学指标比较 治疗前，两组患者各项血清学指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患者NT-proBNP、sCD40L、TSP-1、D-D、Fib水平及miR-21相对表达量均明显减少（均P＜0.05），其中观察组各项血清学指标均优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血清学指标比较

2.4 两组患者治疗前后生活质量评分比较 治疗前，两组患者生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者生活质量评分均明显升高（均P＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后生活质量评分比较（分）

2.5 两组患者不良反应发生率比较 两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 两组患者不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

研究表明，CHF好发于中老年人，而普通人群发病率为1.5%～2.0%，其中男性发病率高于女性[9-10]。CHF常常合并PH，若不及时处理，会增加右心负荷，降低右心功能，引起左心衰竭进展为全心衰竭，最终导致死亡。现有研究证实，PH是CHF患者预后不良的独立危险因素，而探索高效防治方案是控制病情与改善预后的关键环节[11]。魏旭明等[12]指出，米力农可改善急性加重期慢性充血性心力衰竭患者的心功能，提高治疗效果。沈林霞等[13]将米力农注射液应用于左心疾病相关性PH患者后，患者肺功能得到明显改善，特别是PASP改善显著。相关研究指出，米力农的作用机制可能有以下两点：（1）抑制心肌和血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，增加心肌细胞环-磷酸腺苷浓度，促进钙离子内流，提高心肌收缩、舒张能力，改善心脏功能；（2）调节平滑肌细胞内钙离子重吸收，阻碍血管平滑肌兴奋收缩偶联过程，扩张肺血管，降低PASP[14]。近期研究指出，CHF-PH会进一步增加患者肺循环阻力、血液黏稠度以及右室负荷，加剧病情进展，故抗凝治疗对预防CHF-PH的发生具有重要作用[15]。华法林为常用抗凝药物，但治疗期间需反复检测凝血功能，且存在食物干扰、用药繁琐等不足，而利伐沙班具有抗凝效果肯定、不受食物及其他药物影响、治疗期间无需反复检测凝血功能等优势。目前利伐沙班的研究多集中于慢性阻塞性肺疾病合并PH患者[16]，尚未见其在CHF-PH患者中应用的循证依据，因此本研究将利伐沙班联合米力农应用于CHF-PH患者，对其疗效进行观察，同时分析相关机制。

本研究结果发现，观察组治疗总有效率、心肺功能改善情况均明显优于对照组，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义；提示两者联合治疗CHF-PH安全有效。此外还发现治疗后两组患者生活质量评分均明显高于治疗前，但两组间比较差异无统计学意义，可能与样本量较少、随访时间过短等有关。为进一步明确两者联合应用的效果，本研究还对血清学指标作了检测与观察。NT-proBNP由心室合成、分泌，半衰期长达120 min，加上其受脑啡肽酶抑制剂、奈西利肽等药物影响较小，较脑钠肽更适合用于心力衰竭药物疗效的监测[17]。miR-21编码基因位于人体17号染色体，已有研究证实miR-21上调可阻碍成纤维细胞凋亡，促进成纤维细胞生长因子2分泌，加速心室肥厚和心肌纤维化，加重心力衰竭病情[18]。周松等[19]发现，LVEF保留的心力衰竭合并PH患者血浆miR-21水平明显升高，且与超声心动图检查相关指标具有良好相关性，有助于早期鉴别和指导临床治疗。sCD40L可诱导血管内皮细胞凋亡，损伤血管内皮细胞，加速心室及血管重构，加重PH，形成恶性循环；而sCD40L水平降低有助于抑制心室及血管重构，延缓CHF-PH病情进展[20]。本研究结果显示，治疗后观察组NT-proBNP、sCD40L水平及miR-21相对表达量均明显低于对照组。笔者究其原因，考虑是利伐沙班可抑制凝血因子Xa，阻碍凝血瀑布内源性及外缘性途径，抑制凝血酶产生及血栓形成，逆转肺血管重构，改善心肺功能，它联合米力农可产生协同效应，从不同机制改善心肺功能，提高整体治疗效果。

当CHF发生后，神经内分泌系统受到刺激，致使中性粒细胞、巨噬细胞分泌过量细胞因子，损伤机体内皮功能，导致凝血功能紊乱，随着病情进展，形成肺细小动脉原位血栓，最终演变为PH。基于此，本研究纳入TSP-1、D-D、Fib等凝血功能指标，其中D-D由交联纤维蛋白合成、释放，其水平升高提示机体存在高凝状态，是评价血液高凝、血栓形成重要标志物。Fib由肝脏分泌而成，吕永飞等[21]报道Fib在CHF患者中呈高表达，治疗后得到下降。郭晓慧等[22]发现，慢性阻塞性肺疾病合并PH患者D-D、Fib水平与PASP呈正相关。TSP-1是血小板α颗粒糖基质蛋白，在炎症反应诱导下释放入血并参与血小板黏附，它在血栓性疾病中扮演重要角色。相关研究证实，CHF患者TSP-1呈异常表达[23]。本研究结果显示，治疗后观察组TSP-1、D-D、Fib水平均明显低于对照组，可能机制为米力农可抑制拮抗剂诱导钙离子代谢及黏附分子表达，发挥强抗血栓形成作用，其联合利伐沙班可产生协同抗血栓作用，下调TSP-1、D-D、Fib水平。

综上所述，利伐沙班联合米力农可改善CHF-PH患者的心肺功能，提高治疗效果及生活质量，相关机制可能与调节NT-proBNP、miR-21、凝血功能指标有关。