沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭患者心功能及氧自由基的变化

陈鹏鹏 葛乐品 唐大超

慢性心力衰竭（下称心衰）是指因心脏各种原因造成的心肌舒张功能或收缩力下降而形成的心脏结构性异常的综合征[1-2]。有研究发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）及交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）过度激活，造成心室重构[3-5]。目前，临床主要以抑制神经体液过度激活、缓解心功能恶化为治疗主要策略。沙库巴曲缬沙坦由血管紧张素Ⅱ受体缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体结合而成，可抑制RAAS过度激活，增强心脏保护[6-7]。心功能不全发生、发展过程中，氧自由基的参与所起到作用不可小视。当发生心衰时，氧自由基可直接作用于心肌细胞，阻滞心脏兴奋-收缩偶联。本研究探讨沙库巴曲缬沙坦对慢性心衰患者心功能及氧自由基的影响，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2017年10月至2020年10月温州市中医院收治的慢性心衰患者196例。男114例，女82例，年龄47～71（53.07±4.50）岁。根据随机数字表法将所有患者分为观察组与对照组，各98例。纳入标准：符合《欧洲心脏病协会心力衰竭指南（2016）》中，关于射血分数下降的慢性心衰诊断标准；纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；超声心动图左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%；年龄≥18岁。排除标准：收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、血流动力学不稳定；对本研究使用药物有过敏史；合并免疫系统、肝肾器质性病变、全身感染性疾病；研究前30 d有脑血管病治疗史；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/血管紧张素转换酶抑制剂药物服用史；研究期间中途退出。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（批准文号：WTCM-HKT-2017069），患者或家属签署知情同意书，两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 两组患者均采用醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、洋地黄类药物、利尿剂、硝酸酯类药物行抗心衰常规治疗。对照组在此基础之上采用缬沙坦（鲁南贝特制药有限公司，国药准字：H20051350，规格：40 mg/片）80 mg/d，1次/d。观察组在抗心衰常规治疗基础上采用沙库巴曲缬沙坦（北京诺华制药有限公司，国药准字：H20170362，规格：100 mg/片）50 mg/d，2次/d。两组患者均治疗8周。

1.2.2 临床疗效评估 比较两组患者治疗前后的临床疗效、再住院率。临床显效为心功能改善≥2级，临床症状消失；有效为心功能改善为NYHA心功能分级Ⅰ级，临床症状明显缓解；无效为临床症状、心功能均未明显改善。临床有效率=（显效+有效）/总例数×100%[9]。

1.2.3 超声心动图检查 治疗前及治疗8周后，采用美国通用电气公司LOGIQ E9彩色超声诊断仪，患者取平卧位，连续监测患者3个心动周期心尖两腔、四腔切面动态图像，同步采集心电图，测量患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心脏指数（cardiac index，CI）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESd）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）等心功能指标。

1.2.4 6 min步行试验、N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）及氧自由基指标检测 治疗前及治疗8周后，按标准6 min步行试验操作标准，评估步行距离及结果。空腹抽取两组患者4 mL血液，3 500 r/min、离心10 min，采用电化学法检测NT-proBNP。测定两组患者治疗前后的血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、脂质过氧化物（lipid peroxide，LPO）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、人晚期氧化蛋白（human advanced oxidation protein，AOPP）水平。

1.2.5 生存质量情况及不良反应发生情况比较 治疗前及治疗8周后采用美国堪萨斯城心肌病患者生存质量量表（Kansas city cardiomyopathy quality of life scale,KCCQ）对两组患者生活质量进行评价，量表主要包括躯体受限、症状、自我认知、社会功能及生活质量5个维度，23个问题，满分为100分，分值越高生活质量越好[10]。治疗8周后，观察两组患者不良反应发生情况，包括呕吐、恶心、头晕、低血压、皮疹等。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效指标比较 观察组临床有效率高于对照组，再次住院率低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床治疗疗效指标比较[例（%）]

2.2 两组患者心功能指标比较 治疗前，两组患者LVEF、CI、LVESd、LVEDd比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者的LVEF、CI高于治疗前，LVESd、LVEDd低于治疗前，观察组LVEF、CI高于对照组，LVESd、LVEDd低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者心功能指标比较

2.3 两组患者6 min步行试验距离及NT-proBNP水平比较 治疗前，两组患者6 min步行试验距离、NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者6 min步行试验距离大于治疗前，NT-proBNP水平低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。观察组6 min步行试验距离大于对照组，NT-proBNP水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。见表4。

表4 两组患者6 min步行试验距离及NT-proBNP水平比较

2.4 两组患者氧自由基指标比较 治疗前，两组患者血清MDA、SOD、LPO、NO、AOPP水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者MDA、LPO、AOPP水平均低于治疗前，SOD、NO水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），观察组MDA、LPO、AOPP水平低于对照组，SOD、NO水平高于对照组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表5。

表5 两组患者氧自由基指标比较

2.5两组患者KCCQ评分比较 治疗前，两组患者KCCQ各维度评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者KCCQ各维度评分高于治疗前，观察组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者KCCQ各维度评分比较

2.6 治疗后两组患者不良反应发生情况比较 两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 治疗后两组患者不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

慢性心衰发病与机体泵衰竭，导致血流动力学异常相关。临床采用血管扩张剂、正性肌力药物治疗，虽然能够延缓慢性心衰病情发展，但是1年病死率仍高达20%[11-12]。近年来，有研究发现慢性心衰患者内分泌系统过度激活，导致心肌受到损害，发生心室重构，为慢性心衰临床治疗提出新的方向[13]。

沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲和缬沙坦按摩尔比1∶1组成的单一共晶体，沙库巴曲进入体内后，通过肝酶作用后生成LBQ657，而LBQ657能够起到抑制脑酚酞酶的作用，减少利钠肽降解量。缬沙坦对RAAS具有较强的抑制作用，与沙库巴曲相互协同，可显著改善慢性心衰患者血流动力学状态，逆转心血管重构[14-15]。有研究发现沙库巴曲缬沙坦可将病死率、首次心衰恶化住院率、心血管病死率、心血管终点风险率降低至16%、21%、20%、20%[16-17]。本研究结果显示，观察组临床有效率高于对照组，再次住院率低于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦可有效提高慢性心衰治疗效果，降低再住院率。周红等[18]报道慢性心衰患者给予沙库巴曲缬沙坦治疗后，NT-proBNP水平降低，治疗有效率高达93.33%。朱志玲等[19]报道慢性心衰患者分别采用沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦治疗，沙库巴曲缬沙坦对血清基质金属蛋白酶9、人可溶性细胞间黏附分子-1、脑钠肽因子改善优于缬沙坦。Mapelli等[20]报道沙库巴曲缬沙坦对心衰患者心功能的改善更具优势。

本研究结果显示，治疗后，观察组6 min步行试验距离、心功能指标水平、NT-proBNP水平及KCCQ各维度评分改善均明显优于对照组，提示在常规治疗基础之上联合沙库巴曲缬沙坦治疗后，慢性心衰患者心功能、运动能力及生活质量均得到显著改善。究其原因在于沙库巴曲缬沙坦可抑制RAAS系统激活，通过啡肽酶抑制剂对NT-proBNP水平的降解进行抑制，有效缓解病情发展。

慢性心衰可诱导心泵功能减弱，造成心输出量不足，难以满足机体代谢需求，氧自由基在该过程中起到的作用不可忽视。氧自由基能直接或者间接作用于机体心肌细胞，改变坏死或变性等病理变化过程。当发生心血管疾病后，机体内的氧自由基会出现代谢障碍，导致心肌收缩和舒张功能异常，随着病程及病情发展，慢性心衰发生风险增大。心血管疾病患者SOD和MDA含量异常，会诱发心肌细胞膜脂质过氧化，导致心肌功能损伤[21-22]。此外，血清LPO、NO、AOPP因子与抗氧化能力关系十分密切，临床常用于心功能状态评估[23]。谭涛等[24]报道慢性心衰患者在接受治疗后，机体的MDA水平和SOD含量均发生异常变化。本研究结果显示，治疗后，两组患者MDA水平、SOD含量均得到明显改善，不良反应无明显差异，提示沙库巴曲缬沙坦能够明显抑制氧化应激过度激活，有效清除氧自由基，降低机体应激激素生成，有助于缓解病情和促使病情转归。

综上所述，在常规治疗基础上采用沙库巴曲缬沙坦可有效强化慢性心衰患者心功能，调节氧自由基含量，改善步行耐力及生活质量，有助于缓解病情、改善患者预后。