血清胱抑素C水平与慢性心力衰竭患者心室重塑、心功能及心房颤动的相关性分析

郭伟 楼滟 张锦丽 吴杭捷

当前我国人口老龄化程度不断加深，心血管疾病发病率不断升高，慢性心力衰竭（下称心衰）的发病率也在不断升高[1]。慢性心衰患者生活质量严重下降，临床表现主要为呼吸困难、乏力、体液潴留等，心衰过程可导致心室重构，若触发心房颤动（下称房颤），患者心功能可迅速下降，病死率大大升高。目前，全球心衰患者约4 000万[2]，房颤约3 350万人[3]。血清胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是一类能探测肾小球滤过率变化的标志物，灵敏度强于肌酐，且在组织学上并无特异性。近年来已有研究证明人体血清Cys-C水平与众多心血管疾病密切相关。血清Cys-C为低分子量碱性蛋白，参与慢性心衰病理生理过程，导致患者心室重构[4-5]。本研究分析血清Cys-C水平变化与慢性心衰患者心室重塑、心功能及房颤的相关性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选择2018年10月至2020年11月浙江省医疗健康集团杭州医院收治的慢性心衰患者110例为观察组，男64例，女46例，年龄37～75（54.83±5.49）岁。根据纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级分为Ⅰ级亚组22例、Ⅱ级亚组31例、Ⅲ级亚组40例、Ⅳ级亚组17例。根据患者是否合并房颤，再将观察组患者分为房颤亚组34例及非房颤亚组76例。纳入标准：均符合《2018国家卫生和临床技术优化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence，NICE）成人慢性心力衰竭诊断与管理指南》慢性心衰的诊断标准[6]；符合房颤诊断指南标准[7-8]。排除标准：感染或免疫系统疾病；交流障碍；肾手术史；恶性肿瘤。另择同期本院健康体检者90名为对照组，男40名，女50名，年龄30～69岁（53.59±5.16）岁。两组对象性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准（批准文号：LLW-FO-403），两组对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血清Cys-C检测取两组对象外周静脉血置于试管中，离心后取血清，低温冷冻保存。采用山东博科生物科技有限公司的BK-400型全自动生化分析仪测定血清Cys-C水平，试剂盒购自深圳市益百顺科技有限公司。

1.2.2 超声心动图检查使用美国惠普S5500型彩色多普勒超声诊断仪对两组对象行超声心动图检查，用Simpson单平面法测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），左心室舒张末期室间隔厚度（interventricular septum thickness at enddiastole，IVST）、左心室后壁厚度（posterior wall thickness，PWT）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）及左心房内径（left atrium diameter，LAD），计算左心室质量（left ventricular mass，LVM）。LVM=1.04［（IVST+PWT+LVEDd）3-（LVEDd）3]-13.6。各参数采用相同心动周期，取3个周期平均值[9]。

1.3 统计学处理采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。血清Cys-C水平与房颤、LVEF、LVEDd、LVM的相关性分析采用Spearman秩相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组及对照组对象血清Cys-C水平比较观察组血清Cys-C水平为（1.57±0.51）mg/L，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级亚组患者的血清Cys-C水平分别为（1.02±0.27）、（1.31±0.24）、（1.73±0.26）、（2.36±0.34）mg/L，对照组为（0.71±0.14）mg/L，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级亚组、对照组血清Cys-C水平比较，差异有统计学意义（F=56.487，P＜0.05）。Ⅳ级亚组血清Cys-C水平高于Ⅲ级亚组，Ⅲ级亚组高于Ⅱ级亚组，Ⅱ级亚组高于Ⅰ级亚组，Ⅰ级亚组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。房颤亚组患者血清Cys-C水平为（1.62±0.51）mg/L，高于非房颤亚组的（1.41±0.48）mg/L，差异有统计学意义（t=9.483，P＜0.05）。

2.2 两组对象超声心动图指标比较 观察组LVEF低于对照组，LVEDd、LVM高于对照组，差异均有统计学意义（t=18.245、11.905、9.067，均P＜0.05）；Ⅳ级亚组LVEF低于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级亚组，LVEDd、LVM高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级亚组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组对象超声心动图指标比较

2.3 血清Cys-C水平与房颤、LVEF、LVEDd、LVM的相关性分析 血清Cys-C水平与LVEF呈负相关（rs=-0.786，P＜0.05），与房颤、LVEDd、LVM均呈正相关（rs=0.242、0.703、0.530，均P＜0.05）。

3 讨论

慢性心衰是心内科常见的疾病之一，是各种心脏疾病的严重表现，患病率较高，对患者的日常生活造成严重影响[10-11]。慢性心衰患者病死率较高，死亡的主要原因是心衰患者易并发心律失常。但经过多年研究，患者发生房颤的机制仍不清楚，尤其是慢性心衰中的亚细胞和心肌结构的重塑导致的房颤。近年研究已证实慢性心衰出现心律失常的主要原因是慢性心衰中的亚细胞会重塑心肌结构，同时也会导致体内钙循环出现紊乱，而钙循环在慢性心衰的病理过程中承担基础作用。体内钙循环主要参与心肌细胞外基质代谢，能够降解除多糖以外的所有心肌细胞外基质成分。血清Cys-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，主要由CST3基因编码，在正常人体中表达稳定，但在慢性心衰患者体内表达明显升高，主要作用是维持特定细胞的生理功能[12]。Cys-C与血管壁基质的产生、氧化应激、炎症反应、血管内皮细胞损伤等密切相关，可参与心血管疾病的发生、发展。Cys-C可抑制心肌组织蛋白酶B的活性，使得心肌中积聚大量的骨桥蛋白和金属蛋白组织抑制因子1，引起体内金属蛋白水平升高，加速原纤维胶原蛋白的降解，影响心脏收缩、舒张，造成心肌纤维化，从而参与心室重构。

本研究中，观察组患者的Cys-C水平高于对照组，且慢性心衰的患者NYHA心功能分级越高，Cys-C水平越高。心室重构是慢性心衰患者常见的并发症，会引起患者心功能、心脏表型发生变化，造成心肌细胞分泌的脑钠肽增加，从而加重心室压力及容量负荷。心室重构作为一种病理生理反应，其主要修复心室病变，但同时会改变心室的结构，包括心脏的大小、形状以及功能。机体内Cys-C水平变化失衡与心室重构也存在联系。慢性心衰患者体内的有效循环血量相对降低，肾脏血流灌注也随之下降，从而加重肾损伤，体内的Cys-C水平升高，则可通过Cys-C表达水平调节组织蛋白酶活性[13-14]。心室重塑包括心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大、胚胎基因再表达及心肌间质异常变化等心脏结构、功能及表型的改变，当心肌胶原降解速率超过合成速率，会破坏原有心肌胶原支架。其中降低半胱氨酸蛋白酶活性是Cys-C的主要作用，影响血管壁及心室重构[15-16]。

本研究提示血清Cys-C与LVEF呈负相关，与房颤、LVEDd、LVM呈正相关，提示血清Cys-C水平可评估慢性心衰患者病情严重程度及心室重构情况。血清Cys-C水平与房颤呈正相关，由此推测Cys-C能够降低白细胞的生理作用，使得心肌组织中的炎细胞表达水平升高；Cys-C还可能抑制心肌细胞脂肪酸氧化过程，导致心肌肥大、心脏功能障碍，对心房重构产生严重影响。此外，Zivlas等[17]发现血清Cys-C水平与左心房的扩大程度呈正相关，本研究也提示血清Cys-C水平与LVEDd呈正相关，提示Cys-C的抑制剂对炎症反应、重构心脏结构及心肌纤维化有着明显的抑制作用，可将这个理论应用于临床，为慢性心衰患者的治疗提供参考。

综上所述，慢性心衰患者血清Cys-C水平呈高表达，且其表达水平与心功能及病情严重程度密切相关，因此或可将此结果用于评估心室重构和患者的危险分层，为慢性心衰的临床治疗提供参考。