沙库巴曲缬沙坦治疗阵发性心房颤动合并心力衰竭患者的疗效观察

应璇 陈舒 吴杰 董扬 刘俊

心房颤动（下称房颤）是一种常见心律失常，随年龄增长患病率逐渐上升，可导致心排出量减少，引发心慌、头晕、乏力等症状，且能造成血栓栓塞，严重危害人们健康[1]。阵发性心力衰竭（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）属于特殊类型的房颤，发作时可造成心房不规则冲动，而频繁发作可进展为永久性房颤，影响患者的心功能及生活质量[2]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种心脏病的终末阶段，与房颤互相影响，可形成恶性循环[3]。针对PAF合并CHF 患者，不仅需积极控制心力衰竭，同时需有效防治，以改善预后。电复律治疗、抗心律失常是目前治疗PAF 的主要手段，但不良反应明显，整体疗效欠佳，且易复发。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensinreceptor neprilysin enzyme inhibitor，ARNI，化学名：沙库巴曲缬沙坦）是一种新型抗心力衰竭药物，在心血管病治疗中应用广泛。有报道指出，采用ARNI 治疗射血分数下降的CHF 患者，能降低心力衰竭住院风险及心血管死亡风险[4]。本研究旨在探讨ARNI 对PAF 合并CHF 患者的应用价值，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2021 年1 至6 月金华市人民医院诊断为PAF 合并CHF 的患者168 例。纳入标准：符合《心房颤动基层诊疗指南（2019 年）》中PAF 的诊断标准[5]；合并CHF，纽约心脏协会（New York Heart Disease Assocation，NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；PAF 病程＞3 个月，持续发作＞3 d，发作频率＞3 次/周。排除标准：慢性阻塞性肺气肿、风湿性心脏病、急性心肌梗死、心源性休克等所致的房颤；伴有恶性肿瘤、急慢性感染、肝肾功能障碍、精神疾病或意识障碍。采用随机信封法分为ARNI组、依那普利组，各84 例。依那普利组男47 例，女37 例；年龄42～67（54.40±5.80）岁；PAF 病程5 个月～4 年，平均（2.41±0.72）年；NYHA 心功能分级：Ⅱ级52 例，Ⅲ级32 例；体重指数（body mass index，BMI）18～26（22.15±1.86）kg/m2。ARNI 组男50 例，女34 例，年龄43～68（54.96±5.91）岁；PAF病程6 个月～4 年，平均（2.46±0.66）年；NYHA 心功能分级：Ⅱ级55 例，Ⅲ级29 例；BMI 17～25（21.75±1.56）kg/m2。两组基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经过医院伦理委员会批准（批准文号：IRB-2021019-R），所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者入院后，均给予常规治疗，呋塞米片（福元药业有限公司，批号：H34020369）口服，1 次/d，40 mg/次；地高辛片（华润紫竹药业有限公司，批号：H11020053）口服，1 次/d，0.25 mg/ 次；酒石酸美托洛尔（西南药业股份有限公司，批号：H20033190）口服，12.5 mg/次，2 次/d；螺内酯（特一药业集团股份有限公司，批号：H44020863）口服，20 mg/次，1 次/d；胺碘酮片（天方药业有限公司，批号：H41021592）口服，第1 周，3 次/d，200 mg/ 次，第2周根据患者反应调整用药剂量，1 次/d，200 mg/次；华法林钠片（齐鲁制药有限公司，批号：H37021314）口服，1 次/d，2.5 mg/次。依那普利组在以上基础上口服依那普利（亚宝药业集团股份有限公司，批号：H14023577），2.5 mg/次，2 次/d，服药后2～3 h 内注意血压，防止低血压，根据血压水平可逐渐增加剂量至5 mg/ 次，2 次/d；ARNI 组在以上基础上加用ARNI（瑞士诺华制药有限公司，批号：H20170362），口服，开始剂量50 mg/次，2 次/d，根据个体耐受程度，每4 周进行1 次剂量倍增，至200 mg/次，2 次/d，维持治疗。两组患者均持续治疗6 个月。

1.2.2 观察指标（1）超声检查：治疗前后复查彩色超声，采用多普勒超声诊断仪（上海阿洛卡医用仪器公司，型号：SSC-400）检测两组左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESd）。（2）血清因子水平检测：治疗前后抽取患者静脉血2 ml，2～8 ℃离心（15 min，3 500 r/min），分离上清液，通过酶联免疫吸附法检测两组可溶性生长刺激表达基因2 蛋白（soluble growth Stimulation expressed gene 2，sST2）、半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）水平，试剂盒均购自上海江莱生物科技公司。（3）治疗期间每3 个月通知患者到院复查，采用北京东方泰华TKECG-H01 单道心电记录仪监测患者48h 心电图，记录房颤发作次数及持续时间。

1.2.3 疗效评价 根据患者临床体征、NYHA 心功能分级、PAF 发作情况进行疗效判断。显效：房颤、心力衰竭体征明显改善或消失，NYHA 心功能分级改善≥2 级，PAF 发作频率减少＞80%；有效：房颤、心力衰竭体征有所改善，NYHA 心功能分级改善1级和（或）PAF 发作频率减少50%～80%；无效：未达到以上标准。有效+显效=总有效。

1.2.4 安全性评价 治疗期间观察患者有无低血压、肝功能异常、恶心、呕吐、窦性心动过缓等不良反应。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 ARNI 组总有效率98.81%，高于依那普利组80.95%，差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

2.2 两组患者治疗前后心功能指标比较 治疗前两组LVEDd、LVESd、LVEF 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后两组LVEDd、LVESd 下降，LVEF 升高，且ARNI 组LVEDd、LVESd 小于依那普利组，LVEF 高于依那普利组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较

2.3 两组患者治疗前后血清sST2、Gal-3 水平比较治疗前两组血清sST2、Gal-3 水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后两组血清sST2、Gal-3 水平下降，且ARNI 组更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清sST2、Gal-3 水平比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 ARNI 组不良反应发生率8.33%，与依那普利组（5.95%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］

3 讨论

CHF 通过异位起搏细胞增高、折返运动等途径参与房颤的维持及发生，CHF 患者出现房颤时可使病情加重。而房颤发生后心房辅助泵作用丧失，可危害心功能，同时快速心室反应能扩大心脏，诱发心动过速、心悸，减少心排血量，加重或诱发充血性心力衰竭，降低房室及窦房结功能，增加CHF 患者死亡风险；另外出现房颤时可刺激心房血栓形成，增加器官栓塞风险[6]。故针对PAF 合并CHF 患者需尽早恢复窦性心律，缓解房颤、心力衰竭症状，抑制房颤再发作，从而改善预后。

ARNI 是一种新型抗CHF 药物，被《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》推荐为B 级[7]、Ⅰ类证据，随我国CHF 患病群体规模不断扩大，该种治疗方法成为临床关注的重点[8]。陈芳等[9]等研究表明，ARNI联合β 受体阻滞剂、螺内酯对CHF 效果显著，能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低醛固酮及细胞黏附分子-1 水平，增强心功能，提高生命质量，且安全性高。董萌[10]研究显示，相较于贝那普利，采用ARNI 治疗老年CHF 伴肾功能不全疗效更佳，且存在肾保护效果，老年人能安全使用。本研究显示，ARNI 组总有效率98.81%，较依那普利组80.95%高，治疗后LVEDd、LVESd 较依那普利组小，LVEF 较依那普利组高，与本研究一致。提示常规治疗基础上加用ARNI 能进一步提高PAF 合并CHF治疗效果，改善心功能。分析原因在于ARNI 能阻断心房间质纤维化信号转导通路，降低交感神经兴奋性，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，延长心房有效不应期，预防房颤发生；同时其能特异性作用于心房肌超快激活钾通道、心肌L 型钙通道失活态，促使心房动作电位时间延长，且对心室动作电位无影响，从而能防止房颤频繁发作，进一步维持窦性心律[11]。另外ARNI 还可结合利钠肽受体，并促进其激活，增加环磷酸鸟苷合成，抑制醛固酮产生及肾素分泌，刺激尿钠排泄，舒张血管，抑制心室肥厚、心肌重构及纤维化[12]。因此ARNI 联合常规治疗方案能有效改善患者心功能，提高疗效。其次，本研究发现，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示PAF 合并CHF 患者采用ARNI 治疗是安全可行的。

Gal-3 是β-半乳糖苷结合蛋白之一，能抑制细胞凋亡、参与免疫反应，心力衰竭发生时受心肌损伤、心室重构影响患者可出现免疫炎症反应，造成Gal-3 水平波动，另外CHF 心肌纤维化与Gal-3 介导巨噬细胞激活关系密切[13-14]，故根据Gal-3 水平变化能评估心力衰竭病情。sST2 是心肌细胞成纤维细胞及超负荷心肌细胞生成的一种蛋白物质，其生成过程主要由心肌牵张及心肌应力调控，若心脏受牵张刺激则心肌细胞及成纤维细胞生成sST2，而高浓度sST2 可竞争性结合白介素-33 位点促使心肌纤维化及心室重构[15]。故检测其水平能评估患者病情程度。本研究显示，治疗后ARNI 组血清sST2、Gal-3 水平低于依那普利组，提示应用ARNI 治疗PAF 合并CHF 患者能有效调节血清sST2、Gal-3 表达。分析原因在于ARNI 属于复方制剂，通过缬沙坦、沙库巴曲协同机制抑制心室重构，调节免疫炎症反应，从而能降低PAF 合并CHF 患者血清sST2、Gal-3 水平。

综上，采用ARNI 治疗PAF 合并CHF 患者效果确切，能明显下调血清sST2、Gal-3 水平，改善心功能，且安全性较高。