鲑鱼降钙素联合甲氨蝶呤治疗强直性脊柱炎伴骨质疏松的作用评估

曾旭

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）主要表现为中轴、外周关节进展性炎症，同时伴有不同程度关节局部或全身骨破坏，进而引发功能障碍，是临床上较为常见的一种慢性炎性疾病［1］。AS的骨质改变表现为特征性慢性炎症处有新骨形成，同时还表现为炎症反应引起骨吸收，骨丢失会导致继发骨质疏松（osteoporosis，OP），进而增加骨折发生风险［2］。目前，临床治疗的方案主要是非甾体抗炎药、抗风湿药物结合物理疗法及康复指导等，相关症状体征可获得一定改善，但在骨破坏、疾病进展控制等方面均无明显作用。本研究主要观察鲑鱼降钙素联合甲氨蝶呤用于AS伴OP治疗的效果，旨在探讨此类患者骨破坏阻止、骨代谢改善的有效方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2020年1月于本院治疗的AS伴OP患者70例。（1）纳入标准：①符合AS临床诊断标准［3］，并继发OP；②脊柱痛视觉模拟评分［4］≥4分，病情活动指数（BASDAI）［5］≥4分；③自愿参与研究，可坚持整个疗程，并签署知情同意书。（2）排除标准：①伴有其他自身免疫系统疾病及胃肠道癌、消化性溃疡等严重消化系统疾病，或者伴有严重循环系统疾病；②存在精神性疾病、严重原发性疾病，及肾、肝等功能不全；③有急慢性传染病（如乙型病毒性肝炎、活动性肺结核等）、慢性活动性疾病（如糖尿病、慢性肾脏病、慢阻肺、消化性溃疡等）；④有研究中所用药物过敏史；⑤近3个月内使用过对疗效评估有影响的免疫抑制剂、糖皮质激素等。采用双盲法分为对照组和观察组，每组各35例。对照组，年龄59～70岁，病程1～12年；观察组，年龄58～68岁，病程1～14年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 治疗方法 患者入院后进行血、尿常规及肝肾功能检查，同时给予钙剂、非甾体抗炎药及免疫抑制药等常规治疗。对照组：在常规治疗的基础上，给予甲氨蝶呤（规格：2.5 mg/片，国药准字：H31020644，生产厂商：上海上药信谊药厂有限公司）口服，5～10 mg/次，1次/周。观察组：在对照组治疗的基础上，予以皮下注射鲑鱼降钙素（规格：1 mL：50 IU，批准文号：H20170203，生产厂商：Novartis Pharma Stein AG）1 mL，隔日1次。两组的治疗时间均为3个疗程，4周为1个疗程。

1.3 观察指标 （1）分别在治疗前3天、治疗后6个月评估两组患者的Bath AS疾病活动性指数（BASDAI）、Bath AS功能指数（BASFI）和关节肿胀、晨僵时间变化情况；检测血清钙（Ca）、C反应蛋白（CRP）水平及红细胞沉降率（ESR）变化；使用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测骨钙素（BGP）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、抗酒石酸盐酸性磷酸酶异构体5b（TRACP-5b）等骨代谢指标，同时检测血清骨钙素（OC）、I型胶原C末端肽（CTX）水平。（2）不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以（±s）表示，符合正态分布行t检验；计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组的症状改善情况比较 治疗后，观察组的BASDAI、BASFI评分均低于对照组，关节肿胀、晨僵时间均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组的症状改善情况比较［n=35，（±s）］

表2 治疗前后两组的症状改善情况比较［n=35，（±s）］

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别 时间 BASDAI评分（分）BASFI评分（分）关节肿胀（min）晨僵时间（min）观察组 治疗前 7.75±2.06 8.84±1.34 18.66±1.68 43.84±2.69对照组 7.76±2.01 8.83±1.62 18.65±1.57 44.74±2.84 t值 0.019 0.029 0.023 1.260 P值 0.987 0.980 0.987 0.087观察组 治疗后 3.80±1.10*3.40±1.20*7.40±1.11*16.17±2.07*对照组 5.28±1.16*6.16±1.27*10.38±1.16*21.04±2.03*t值 5.070 8.651 10.166 9.200 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 治疗前后两组的血清学指标变化情况比较 治疗后，两组的CRP、ESR水平均有明显降低，Ca水平明显升高，而且观察组的CRP、ESR水平均低于对照组，Ca水平则高于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后两组的血清学指标变化情况比较［n=35，（±s）］

表3 治疗前后两组的血清学指标变化情况比较［n=35，（±s）］

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别 nCa（mmol/L） CRP（mg/L） ESR（mm/h）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 35 2.17±0.132.37±0.13*57.83±17.7730.73±16.35*70.17±18.8340.74±13.66*对照组 35 2.19±0.102.24±0.24*58.64±17.8445.63±16.83*70.14±19.7352.73±13.63*t值 0.667 2.608 0.176 3.478 0.006 3.403 P值 0.464 0.034 0.924 0.001 0.993 0.001

2.3 治疗前后两组的骨代谢指标变化情况比较 治疗后，两组的BGP、BALP、OC水平均有明显升高，TRACP-5b、CTX水平均明显降低，而且观察组的BGP、BALP、OC水平均高于对照，TRACP-5b、CTX水平则低于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后两组的骨代谢指标变化情况比较［n=35，（±s）］

表4 治疗前后两组的骨代谢指标变化情况比较［n=35，（±s）］

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别 时间 BALP（μg/L）BGP（μg/L）TRACP-5b（ng/L）OC（ng/mL）CTX（ng/mL）观察组 治疗前 2.16±1.13 12.83±2.28 45.69±6.74 17.00±1.74 0.28±0.10对照组 2.14±1.10 12.89±2.24 45.72±6.83 17.03±1.62 0.27±0.12 t值 0.069 0.102 0.017 0.069 0.350 P值 0.943 0.904 0.976 0.943 0.753观察组 治疗后 2.96±1.11*16.84±1.72*40.73±3.72*24.62±1.62*0.17±0.03*对照组 2.46±1.10*14.22±1.62 43.07±4.31 21.02±1.42*0.24±0.08*t值 2.102 6.073 2.251 9.153 4.487 P值 0.044 ＜0.001 0.040 ＜0.001 ＜0.001

2.4 两组的不良反应发生情况比较 对照组有3例出现不良反应，其中1例（2.86%）为呼吸道感染，2例（5.71%）为局部皮疹伴瘙痒；观察组有2例（5.71%）患者出现不良反应，均表现为局部皮疹伴瘙痒。经对症治疗后，相关症状均可获得良好缓解，正常治疗未受到影响。两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.218，P＞0.05）。

3 讨论

AS患者发病早期其骨量便会出现明显下降，引发骨质疏松，同时还伴有神经系统并发症、骨折等，治疗难度较大，严重影响预后效果。宋永嘉等［6］指出，AS继发骨质疏松的临床治疗需要高度重视骨代谢、骨密度改善，以控制病情进展。本研究观察组AS伴骨质疏松患者采取鲑鱼降钙素联合甲氨蝶呤治疗，在炎症控制、骨代谢及骨密度改善等方面均表现出良好效果。

鲑鱼降钙素是调节钙代谢、抑制甲状旁腺素的激素之一，能够显著降低高周转性骨病的骨钙丢失，如骨质疏松症、变形性骨病、痛性神经营养不良症和恶性骨质溶解症等，对停经后骨质疏松症的躯干骨作用比四肢骨更显著，对高周转性骨病作用比低周转性骨病更显著［7］；可以抑制破骨细胞活性，同时刺激成骨细胞形成，还能抑制溶骨，从而降低病理性升高的血钙浓度，通过减少肾小管再吸收而增加尿钙、磷和血钠的排泄，然而血清钙不会降至正常范围以下；抑制胃和胰腺的分泌活动，但并不影响胃肠蠕动。所有的降钙素结构相似，具有单链、排列不同的32个氨基酸，氨基酸的排列顺序取决于物种。鲑鱼降钙素的受体结合部位在中枢神经系统的某些区域，具有很高的亲和力，临床效果优于合成的哺乳类（包括人）的降钙素，作用持续时间更长［8］。

甲氨蝶呤是风湿疾病治疗的首选药物，在骨侵蚀抑制、关节破坏延缓等方面发挥着重要作用，但治疗强直性脊柱炎的作用效果存在一定争议［9］。甲氨蝶呤是一种叶酸类似物，可竞争性抑制二氢叶酸还原酶的产生，使二氢叶酸向体内重要的一碳单位载体四氢叶酸转化受限，促进嘌呤、嘧啶核苷酸两者生物合成期间一碳基团转移受到阻断，进而对DNA生物合成产生有效抑制［10］。甲氨蝶呤还可有效抑制5-氨基咪唑4-氨甲酰核苷酸转甲酰酶的产生，进而抑制腺苷酸脱氨酶、腺苷脱氨酶，提高细胞内腺苷酸、腺苷浓度。特异性受体与腺苷相互结合，产生免疫抑制作用，进而发挥抗炎效果。甲氨蝶呤应用于AS治疗，可有效抑制关节破坏，有助于改善患者的关节功能、生活质量。不过，既往研究显示甲氨蝶呤与其他药物联合用于AS的治疗，在症状、体征改善及骨代谢调节方面可发挥更理想效果［11-12］。

OC是骨形成标志物，CTX是骨吸收标志物，两者均能良好反映患者的骨代谢状况，CTX水平降低、OC水平升高，表明骨代谢状况获得良好调节。TRACP-5b由破骨细胞释放，其水平能够反映破骨细胞活性和骨吸收状况，TRACP-5b水平低表明骨吸收获得有效抑制，有助于骨密度的提高。BALP、BGP均由成骨细胞合成并分泌，为骨形成评估重要指标，其中BALP为成骨细胞活性增加的标志性指标［13］。CRP、ESR等炎性指标水平降低，表明成骨细胞活性抑制作用明显减弱。BGP、BALP水平升高表明骨形成明显增强，有助于骨质更好地恢复［14］。FAWZY等［15］研究显示，AS患者接受甲氨蝶呤联合中药治疗后，骨代谢指标、血清OPG/RANKL水平均获得明显改善。陈国材等［16］将鲑鱼降钙素应用于AS治疗，与传统西药治疗比较，患者的脊柱关节功能改善效果明显更好，且不良反应少。由此可见，甲氨蝶呤、鲑鱼降钙素应用于AS的临床治疗均表现出较明显的阻止骨破坏、骨代谢调节作用，对提高总体治疗效果、改善预后具有重要意义。

本研究观察组的BASDAI、BASFI评分均明显低于对照组，关节肿胀、晨僵时间均短于对照组，CRP、ESR、TRACP-5b、CTX水平均低于对照组，Ca、BGP、BALP、OC水平均高于对照组，说明观察组采取的治疗方案可以更好地控制炎症反应、促进临床症状改善，在骨代谢调节方面发挥着显著作用，对控制病情进展、提高预后具有重要意义。在安全性方面，两组治疗期间均无患者出现严重不良反应，可见鲑鱼降钙素与甲氨蝶呤联合使用不会增加药物毒副作用，安全性较高。但本研究的样本量相对较少，治疗后效果评估时间较短，结果评估仍存在一定的局限性。AS伴骨质疏松的临床治疗采取甲氨蝶呤联合鲑鱼降钙方案，其在骨破坏阻止、骨代谢调节等方面所发挥的作用，仍需扩大样本量、延长随访时间进行深入研究。