阻塞性睡眠呼吸暂停患者认知功能障碍的相关研究进展

吴宏 徐麟皓

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠障碍疾病，其主要特征是睡眠过程中上呼吸道阻塞导致的间歇性低氧及睡眠片断化［1］，不同年龄段均有较高的发病率，通常还会导致认知功能障碍［2］。动物实验发现，OSA小鼠模型中海马神经元突触可塑性降低可能是导致神经认知功能障碍的原因之一，但分子机制仍不明确［3］。目前，临床上治疗OSA最常用的方法是手术和持续气道正压通气（CPAP），但只能够部分改善患者的认知功能障碍，说明OSA患者可能存在不可逆的脑损害。因此，除早识别、早诊断并采取积极的治疗措施外，深入了解OSA导致认知功能障碍发生的分子机制，有助于寻求新的治疗手段和治疗靶点。本文就OSA患者认知功能障碍的相关研究作以下综述。

1 OSA患者中认知功能障碍的发病率

随着年龄的增长，OSA的发病率会明显增高，70岁以上人群的发病率高达66.7%［4］。同时，OSA患者出现明显认知功能障碍的比率也会随着年龄的增长而升高。研究表明，40岁左右的OSA患者出现认知功能障碍的比率为26%［5］，60岁以上的OSA患者出现认知功能障碍的比率为35.9%，明显高于同年龄段的非OSA患者［6］。

2 OSA患者认知功能障碍的临床表现

主要表现在注意力、警觉性、记忆力、精神运动表现和执行功能等方面。关于注意力和警觉性，与健康人群相比，OSA患者在受试任务中会出现更多的失误，需要更长的反应时间，比如模拟驾驶，OSA患者需要更多的时间来执行另一项认知任务［7］，而且警觉性的降低会增加机动车事故发生的风险［8］。另有研究表明，儿童 OSA 患者的注意力较差，在上课时难以长时间集中注意力，成绩差于同龄儿童［9］。关于执行能力，是指一个人能够以一种适应性的方式对情况作出反应，并成功的从事独立行为，包括行为抑制、心理灵活性、工作记忆、推理和解决问题的能力［10］。OSA患者的执行能力出现缺陷时，表现为工作记忆能力下降，社会关系处理困难，工作表现不佳，情绪调节困难等［11］，会大大限制个人职业能力的发展。当OSA患者出现语言和视觉信息记忆能力下降时，特别是在视觉空间情景记忆任务中，会表现出迟发性的回忆损伤［12］。

3 OSA导致认知功能障碍发生的危险因素

目前，引起OSA患者发生认知功能障碍的危险因素主要有上气道解剖学异常、肥胖、性别、年龄、种族以及遗传等。

3.1 上气道解剖学异常 包括软腭过长且松弛、悬雍垂扩大、咽部气道间隙减小、扁桃体肥大和下颌较短且垂直等几个方面［13］，都能够诱导上呼吸道阻塞，导致OSA疾病的发生。

3.2 性别 不同国家和地区的流行病调查结果显示，OSA的男性患病率明显高于女性［14］，但机制未完全阐明，激素因素被认为是导致OSA患病率性别差异的主要因素。绝经后接受激素替代疗法的妇女与未接受激素替代疗法的妇女比较，OSA的患病率降低40%～50%［15］。另有研究表明，睾丸激素可以增加中枢系统对二氧化碳的化学反射反应，使得神经元对二氧化碳的敏感性增加，导致神经元在低氧环境更易受到损伤［16］。

3.3 肥胖 肥胖人群中50%～60%患有OSA，并且体重每增加10%，患OSA的风险将提高6倍［17］，主要是因为肥胖会影响上呼吸道解剖和功能的异常。首先，肥胖可促进气道内和周围软组织结构的扩大，显著促进咽部气道狭窄［18］，下颌骨、舌头和软腭中过多的脂肪沉积可导致上呼吸道狭窄，进而增加OSA的发生风险。其次，腹部脂肪的增加可能会显著减少睡眠时的肺容量，导致气管纵向牵引力和咽壁张力降低，最终引起气道狭窄［19］。另有研究表明，肥胖患者的外周瘦素水平增加会诱导瘦素抵抗，可能会损害稳定呼吸所必需的神经相互作用，从而增加OSA的发生几率［20］。

3.4 年龄 OSA出现认知功能障碍的比率会随着年龄增加而上升，OSA的发病率和死亡率也会随着年龄的增加而增加，可能是因为老年人的气道更容易塌陷，与高龄人群组织中胶原蛋白流失导致觉醒阈值降低相关［21］。

3.5 种族及遗传 流行病学研究表明，黑人和亚裔人群患OSA的几率高于白人［22］，南亚人群的OSA患病率明显高于欧洲人，并且可能患有更严重的OSA［23］，说明不同种族人群的OSA患病率不一致，但其潜在机制尚未阐明，可能与不同人群的颅面结构存在差异密切相关，是决定上呼吸道塌陷的一个因素［24］。

4 OSA患者认知功能障碍的发病机制

OSA患者认知功能障碍可能是间歇性低氧、睡眠片段化、神经炎症、氧化应激以及细胞凋亡等多种因素共同导致的后果。其中，间歇性低氧、睡眠片段化是OSA发病的两个重要病理过程，可导致日间嗜睡，并与认知功能障碍有关。

4.1 间歇性低氧 是OSA患者出现认知功能障碍的主要原因之一。间歇性低氧所导致的直接后果是低氧血症，临床脑成像研究证实低氧血症可使OSA患者的额叶、海马等多个脑区白质发生萎缩［25］。在间歇性低氧的情况下，OSA患者脑部血管的血流速度加快，长时间过高的血流流速会导致小血管内皮细胞损伤，引起小血管中血流速度减慢，继而导致小血管的低灌注压和部分脑区的供氧供血不足［26］。一旦出现供氧供血不足，会引起细胞各种应激反应，包括多种转录因子以及多条信号通路激活。长时间的供氧供血不足，这些信号通路会带来一系列不可逆的损伤，如神经血管损伤、细胞氧化应激状态、炎症反应以及细胞凋亡。本课题组动物实验发现，间歇性低氧能够使海马突触可塑性降低，这与内质网应激通路介导的神经元凋亡有关［27］。

4.2 睡眠片段化 研究表明，OSA患者夜间总睡眠时间减少，觉醒次数增加，I、II期浅睡眠明显增多，III、IV期深睡眠和REM期睡眠明显缩短［28］，出现睡眠片段化现象。一般来说，深睡眠和REM期持续时间越长，短时记忆力、学习能力越强。功能性磁共振成像研究发现，日间嗜睡和夜间容易觉醒的患者海马、扣带回、丘脑和额叶皮层的神经代谢水平降低，灰质体积减少，而这些区域与记忆和执行功能密切相关［29］。另有研究发现，REM期失常以及日间嗜睡会诱导大脑皮层中淀粉样物质的生成，引发阿尔茨海默病［30］，OSA患者出现阿尔茨海默病的比例是同年龄非OSA患者的5倍［31］。老年OSA患者的脑淀粉样物质生成和Tau蛋白磷酸化增加，改善夜间的睡眠状态后能够减少淀粉样物质的生成，说明睡眠片段化与老年痴呆的发生存在一定联系。

4.3 神经炎症反应 长时间的间歇性低氧能够导致炎症基因转录发生改变，使得C反应蛋白、核因子κB、TNF-α以及IL-8等炎症标记物的表达增加［32］。小胶质细胞和星型胶质细胞被认为是这些炎症因子的主要来源。低氧环境能够刺激小胶质细胞激活，释放白细胞介素、一氧化氮以及其他潜细胞毒性分子，从而加剧神经炎症反应，导致神经元的凋亡和突触可塑性的下降［33］。研究发现，OSA患者脑干组织中小胶质细胞Toll样受体增加，而Toll样受体与血管性痴呆有关［34］。同样，长时间的间歇性低氧刺激，星形胶质细胞增生，诱导神经元的凋亡，而抑制晚期糖基化终产物/核因子κB通路的激活能够减少胶质细胞的增生，提高神经元的存活。WANG等［35］发现p38-MAPK信号通路也参与间隙性低氧模型下星型胶质细胞的激活。胶质细胞产生的炎症因子，能够透过血脑屏障激活血液中的白细胞和血小板，而这些细胞能够加速动脉粥样硬化［36］。而长时间的血管血流受阻，神经元合成蛋白质的速率降低，使得有效突触数目和增加速度减慢，导致突触可塑性降低，从而出现认知功能障碍。

4.4 氧化应激 临床研究发现，OSA患者线粒体电子传递链中的NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶和一氧化氮合酶等许多氧化酶功能发生异常，会导致大量的活性氧产生，继而对蛋白质和DNA发生损伤［37］。一项病例对照研究表明，OSA患者血浆中黄嘌呤/次黄嘌呤浓度显著升高，且与认知功能下降的严重程度呈正相关［38］。此外，氧化应激会加剧交感神经激活和炎症反应，在三者的共同作用下，血管内皮细胞功能发生障碍，导致高血压和动脉粥样硬化。另一方面，氧化应激能够降低细胞内抗氧化能力，SOD作为生物体内最重要的抗氧化剂，可以维持细胞的氧化还原状态。临床案例和动物模型中都发现了脑组织中SOD活性降低［27，39］，低活性SOD会导致细胞内氧化代谢产物不能够及时清除，使得细胞发生损伤。

4.5 脑细胞凋亡 OSA所引起的神经细胞凋亡主要发生在大脑皮质和海马区域，这些区域正是处理信息、记忆及信号传递的重要部位。间歇性低氧能够诱导小鼠海马CA1区和皮质中神经元凋亡数目明显增加，空间学习记忆能力受损［40］。大量研究证实，许多细胞因子和通路都参与间歇性低氧环境下神经元凋亡，有研究认为环AMP反应元件结合（CREB）起着关键作用。在间歇性低氧的情况下，CREB磷酸化程度和活性都会显著降低，而转录因子CERB的失活能够使活化半胱天冬酶-3蛋白增多［41］。其他因子也可能参与间歇性低氧诱导的细胞凋亡，缺氧诱导因子-1α（Hif-1α）是细胞适应缺氧的关键调节因子，间歇性低氧条件下脯氨酰羟化酶被抑制，HIF-1α蛋白表达增多，从而促进大量活性氧的生成，诱导细胞凋亡［42］；脑源性神经因子（ BDNF）作为神经营养因子家族的一员，对神经元的存活也起着关键作用，研究表明间歇性低氧能够使BDNF的表达显著降低，而增加BDNF的表达可以提高突触可塑性并降低细胞凋亡［43］。

5 OSA患者认知功能障碍的治疗

5.1 持续气道正压通气（CPAP） 主要通过佩戴面罩，在睡眠期间将持续的正压气流送入患者气道从而防止上呼吸道阻塞。KANBAY等［44］发现CPAP能够明显改善认知能力。其次，CASTRONOVO等［45］发现经过12个月的CPAP治疗能够可逆性减轻大脑损伤，重塑大脑形态，恢复患者的记忆、注意力和执行功能。FERINI等［46］发现OSA患者经CPAP治疗仅15天，其注意力、空间记忆能力和运动速度的改善效果与CPAP治疗4个月的效果相同，说明CPAP治疗时间长短与认知改善水平之间不存在正相关。然而，也有研究发现CPAP的治疗时间与语言记忆评分增加的程度有量效关系［47］。CPAP除了可以改善患者的认知功能外，还可以通过改善睡眠质量积极调节心血管活动，虽然效果好、见效快，但临床的使用频率并不高。因为CPAP疗法需要患者在夜间睡眠过程中佩戴鼻罩或面罩，产生的不适感会降低患者依从性，且并非对所有OSA患者有效，尤其是轻度OSA。还有65%～80%的患者进行CPAP治疗时会出现不规范使用仪器以及中断治疗的现象［13］。

5.2 减肥 肥胖是OSA的最大危险因素，肥胖程度与OSA发病率呈正相关［48］，所以减肥也是治疗OSA的一种常用方法。DOBROSIELSKI等［49］研究证实，重度OSA的超重患者接受低热量摄入治疗3个月后，氧饱和度指数显著升高，AHI指数随着体重减轻亦有所改善。

5.3 口腔矫正 主要是指通过口腔矫治器如下颌骨推进装置来改善腭咽的形状，增强锁骨肌群的收缩力以扩大上呼吸道，降低睡眠过程中上呼吸道阻塞的风险。研究证实，口腔矫正能够明显改善AHI指数，提高睡眠质量和工作记忆能力［50］。由于口腔矫治器的佩戴舒适度好，患者乐于接受，且改善呼吸变量（如AHI）的效果优于CPAP治疗。

5.4 外科手术 悬雍垂腭咽成形术（UPPP）及其改良术式治疗中重度OSA效果显著。尤其是因扁桃体肥大阻塞咽气道的患者，建议手术治疗。手术治疗能够减少神经炎症的发生，减少白细胞凋亡，从而恢复大脑结构和功能［51］。然而，手术治疗可能存在复发问题，术后必须定期随访，若手术失败则采用CPAP治疗。

5.5 药物治疗 目前，仅有中枢神经兴奋剂莫达非尼可作为OSA的辅助治疗药物，它对提高患者的记忆、注意力和警觉性有一定作用，但长期的效果和毒副作用还不明确。然而，本课题组前期研究已发现，内质网应激的抑制剂可以通过抑制内质网应激的激活，减少神经元的凋亡，从而提高海马突触可塑性。

6 结语

综上，部分OSA患者存在认知功能障碍，严重影响日常的工作和学习，还会大大提高机动车事故和痴呆的发生风险，老年OSA患者发展成为帕金森病的几率高达60%，给患者及其家人、社会带来严重负担。上呼吸道阻塞导致的间歇性低氧和睡眠片段化是造成OSA患者认知功能障碍的两个主要原因，也与其他病理发生过程有着密切关系，而OSA患者认知功能障碍的发病机制有待进一步研究。临床上，CPAP 治疗可以明显改善OAS的认知功能，但患者依从性较低，还有减肥、口腔矫正、手术等其他治疗手段，然而部分患者虽经积极治疗，某些认知障碍仍不能恢复。因此，早期及时干预治疗进而防止OSA患者发生认知障碍具有重要意义 。