替吉奥单药同步放疗与紫杉醇单药同步放疗治疗非手术食管癌的疗效比较

刘泽远 夏晓洁 曾玉婷 成语 孙新臣 葛小林

食管癌（EC）是除胃癌外的消化系统第二大肿瘤，世界十大恶性肿瘤之一［1］，中国占全球发病率的50%左右［2］。手术是治愈局部食管癌的首选方法，但是大多数患者确诊时已错过根治性手术的时机［3］。近年来，根治性同步放化疗（CCRT）成为非手术食管癌患者的标准治疗。常用化疗方案包括5-氟尿嘧啶（5-FU）联合顺铂、紫杉醇联合顺铂等，不良反应较大限制了临床使用。替吉奥是一种口服氟尿嘧啶类衍生物，主要由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组合而成。与传统的5-FU相比，替吉奥具备更强的抗肿瘤活性和更少的副作用，已被广泛应用于胃癌、头颈癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胆道癌等多个瘤种治疗［4］，但应用于食管癌的疗效报道较少，且多为单臂分析［5-6］。本研究对比分析替吉奥单药和紫杉醇单药作为同步放化疗方案治疗非手术食管癌的疗效，以期为非手术治疗食管癌患者提供更多的临床治疗依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2011年10月至2017年10月在本院接受紫杉醇单药或替吉奥单药同步放疗的食管鳞状细胞癌患者88例，替吉奥组和紫杉醇组各44例。（1）纳入标准：①经电子胃镜、食管钡餐及病理证实为食管鳞癌；②因各种原因拒绝手术或经外科评估后不适合手术；③美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～2分；④心肺肝肾功能可以耐受同步放化疗。（2）排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②既往接受过放疗或化疗；③接受治疗时间＜4周；④随访困难；⑤临床信息不充分。临床分期参考国际抗癌联盟（UICC）第8版。本研究经江苏省人民医院伦理委员会批准，所有患者签署患者知情同意书。

1.2 治疗方法 （1）放疗：患者均接受调强放射治疗，采用常规分割治疗，1.8～2 Gy/次，25～30次，共照射45～60 Gy，5～6周完成。首先进行CT模拟定位，根据增强CT定位结果，参考食管钡餐造影、电子胃镜检查、PET/CT图像，勾画肿瘤区（GTV）及危机器官。临床靶区（CTV）则由GTV上下外扩3 cm，左、右、前、后外扩0.5 cm形成，GTV淋巴结区外扩1 cm作为CTV淋巴结区。考虑到位置的移动和器官的不自主运动，CTV外放0.5 cm形成计划靶区（PTV）。（2）化疗：①替吉奥联合放疗组：根据体表面积决定患者首次用药剂量，体表面积＜1.25 m2，40 mg/次；1.25 m2≤体表面积＜1.5 m2，50 mg/次；体表面积≥ 1.5 m2，60 mg/次。自放疗第1天起，2次/d，早晚餐后服药，连服14 d，休息7 d，21 d 1个周期，共用药2个周期。②紫杉醇联合放疗组：采用周方案，紫杉醇40 mg/m2，放疗第1、8、15、22、29、36 d用药，共用药6个周期。（3）方案调整：治疗期间根据患者的情况及时处理和调整剂量。如出现3/4级不良反应，则暂停放化疗，予对症处理。待身体状况好转后，恢复治疗，并由临床医师判断化疗药物减量程度。

1.3 观察指标 （1）患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）：OS，从接受治疗开始至因任何原因引起死亡或最后一次随访的时间间隔；PFS，从接受治疗开始至第一次肿瘤进展、复发、死亡或最后一次随访的时间间隔。（2）患者疾病完全缓解（CR）和安全性。

1.4 疗效评价 治疗结束4周后，复查内镜、EUS、增强CT和钡剂食管造影等，测量病灶大小，根据日本食管癌指南［7］评价近期疗效，根据CTCAE 5.0版评估治疗后毒副反应。此后，每6个月复查1次，至2019年8月或死亡，以评估疗效和毒性反应。近期疗效分为完全缓解、部分缓解（PR）、病情稳定（sSD）和病情进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件。生存率差异检验采用log-rank，连续变量的均值比较采用t检验，组间比较采用皮尔逊卡方检验或费希尔精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 见表1。

2.2 近期疗效 放疗结束4周后，紫杉醇组1人因严重的放射性食管炎中止放疗，予对症处理，症状好转后按计划完成放疗，余87例患者均完成治疗。见表2。

2.3 生存结局 根据Kaplan-Meier法分析总生存期和无进展生存期。整体中位生存期为26个月，中位无进展生存期为17个月。替吉奥组的1、2、3年生存率分别为77.3%、65.9%、31.6%，中位生存时间为26个月；1、2、3年无进展生存率分别为54.5%、40.9%、22.2%，中位无进展生存时间为18个月。紫杉醇组的1、2、3年生存率和无进展生存率分别为75.0%、47.6%、37.8%和52.3%、29.0%、20.2%；中位生存时间和中位无进展生存时间分别为21个月和15个月。两组之间生存结局差异无统计学意义（P＜0.05）。见图1-2。

表1 两组临床资料比较（n）

表2 近期疗效（n）

图1 替吉奥组（S-1组）和紫杉醇组（Paclitaxel组）总生存曲线比较

图2 替吉奥组（S-1组）和紫杉醇组（Paclitaxel组）无进展生存曲线比较

2.4 毒副反应 7例（8.0%）患者发生严重血液系统毒性反应，表现为白细胞减少。非血液系统毒性反应发生率较血液系统毒性反应低，最常见的为放射性食管炎，共有54例（61.4%）患者发生，其中6例（6.8%）患者出现严重的放射性食管炎。随访中死亡患者3例，替吉奥组1例患者因肿瘤复发后出血死亡，紫杉醇组1例患者因肿瘤复发出血死亡，1例患者因放置食管支架出现食管瘘大出血死亡。替吉奥组的毒性反应发生率普遍低于紫杉醇组；1～2级酸痛和四肢麻木，替吉奥组显著低于紫杉醇组（P＜0.01）。见表3。

表3 主要毒副反应［n（%）］

3 讨论

食管癌首选手术治疗，但66.7%的患者确诊时已错过手术时机［8］，2020年NCCN指南推荐根治性同步放化疗，首选方案是5-FU联合顺铂。同步放化疗放射治疗肿瘤学组（RTOG）85-01 Ⅲ期临床试验比较5-氟尿嘧啶和顺铂联合放疗各单纯放疗，结果显示放化疗比单纯放疗的生存率提高26%，确定5-FU和顺铂作为同步放化疗的标准化疗方案。但很多患者耐受较差，且各种毒副反应影响治疗进程，限制其临床应用。

紫杉醇是一种具有放射增敏作用的广谱细胞毒性药物，联合治疗的毒性反应显著。紫杉醇单药同步放疗方案在食管癌治疗中具有可行性［9］。但紫杉醇前需要口服地塞米松、静脉输注H1及H2受体拮抗剂等预处理来降低过敏风险，会对肾功能不全的患者造成负担。且有研究表明紫杉醇会影响患者体内血糖水平，诱发周围神经毒性及损害程度增高。为了找到更加安全方便的化疗方案，国内外研究者对替吉奥作为同步放疗的化疗方案的可行性进行研究。

替吉奥胶囊（S-1）是口服的5-氟尿嘧啶衍生物，由替加氟以及两种调节剂（吉美嘧啶和奥替拉西）根据一定的摩尔比例组成。替加氟是5-FU的前药，可在体内通过细胞色素P450 酶系统转化为氟尿嘧啶。吉美嘧啶可拮抗二氢嘧啶脱氢酶，抑制5-FU的变性，同时有放射增敏作用［10］。奥美拉西可以减少患者的胃肠道反应［11］。S-1比5-FU有更好的抗肿瘤活性和放射敏感性，有望替代5-FU成为消化系统肿瘤的主要药物［12］。对比分析紫杉醇和替吉奥作为同步放化疗方案的可行性，为患者提供更多安全有效的治疗方案，本研究回顾性分析88例紫杉醇单药和替吉奥单药同步放化疗患者的临床资料，发现替吉奥组和紫杉醇组的近期疗效相近。替吉奥组的1、2、3年生存率分别为77.3%、65.9%、31.6%；1、2、3年无进展生存率分别为54.5%、40.9%、22.2%。紫杉醇组的1、2、3年生存率和无进展生存率分别为75.0%、47.6%、37.8%和52.3%、29.0%、20.2%。关于总生存时间，替吉奥组的1、2年生存率稍高于紫杉醇组，第3年生存率则稍低于紫杉醇组。关于无进展生存时间，替吉奥组的1、2、3年无进展生存率均高于紫杉醇组，第2年相差达11.9%，但生存差异无统计学差异。两种化疗方案耐受性均较好，严重毒副反应的发生率较小，而酸痛和四肢麻木两种毒副反应，替吉奥显著低于紫杉醇，且替吉奥口服方便，对于糖尿病、肾功能不全以及不能住院的患者，更值得推荐。