雷珠单抗与傲迪适注射治疗对伴ME的RVO患者黄斑区血流的影响

周冠芳 蒋劲 郑青青 沈婷 洪朝阳

视网膜静脉阻塞（RVO）是一种严重影响视力的疾病，其病情严重程度仅次于糖尿病视网膜病变（DR）［1］。RVO分为视网膜中央静脉阻塞（CRVO）和视网膜分支静脉阻塞（BRVO），还有一种特殊类型为半视网膜静脉阻塞（HRVO）。目前常见的RVO治疗方法有，格栅样激光光凝、视网膜光动力、视网膜微脉冲及玻璃体腔抗VEGF及激素抗炎等。以前评估治疗效果一般靠患者治疗后视力及FFA等检查，但FFA有创且不适用于过敏体质患者，还只能定性观察RVO的治疗效果。随着光学相干断层扫描血流成像技术广泛运用于临床，可以跟踪RVO患者的治疗效果，具有易操作、定量评估及安全性高等特点。很多学者单纯研究过雷珠单抗或傲迪适对RVO的疗效，但较少研究两种药物疗效对比，本文将对比两种药物的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2019年11月至2020年12月在浙江省人民医院就诊的RVO伴发ME患者110例。（1）纳入标准：①根据FFA或OCTA等检查结果诊断为伴有黄斑水肿的CRVO或BRVO；②患者或监护人知情并愿意接受本次试验治疗；③实验室检查无明显手术禁忌症。（2）排除标准：①急性感染、自身免疫性、恶性肿瘤病史者；②严重白内障或玻璃体积血等屈光间质混浊影响眼底成像者；③合并糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性、视网膜血管炎、葡萄膜炎等眼底血管性疾病者；④既往有眼外伤及高度近视病史。随机分为雷珠单抗组和傲迪适组，雷珠单抗组60例，玻璃体腔注射雷珠单抗；傲迪适组50例，玻璃体腔注射傲迪适；另同期选取眼部屈光介质清且无其他眼部疾病（轻度白内障除外）的正常人40例，作为对照组。于玻璃体腔内注射药物治疗前后行OCTA血流成像技术测量患者视网膜、脉络膜MVD以及FAZ面积。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 （1）一般检查：所有研究对象均接受全面眼科检查，如最佳矫正视力（BCVA）、验光、眼压、裂隙灯检查、检眼镜检查、眼部B超、OCT、FFA/ICGA等。（2）测量视网膜、脉络膜MVD以及FAZ面积：由同一个熟练操作者采用德国Heidelberg公司的Spectralis OCT对所有研究对象进行OCTA检查，光源波长870 nm，A扫描为85,000次/s，扫描范围3 mm×3 mm扫描模式测量研究对象黄斑中心凹厚度（CMT）、浅层血管复合体（SVC）层、深层血管复合体（DVC）层、脉络膜毛细血管层和脉络膜层MVD以及FAZ面积，所有观测指标经Image J软件处理，取3次测量的平均值。SVC，由内界膜至内丛状层下边界向上17 μm；DVC，由内丛状层下边界向上17 μm至外丛状层；无血管复合体（AV），由外丛状层至Bruch膜；脉络膜毛细血管层，由Bruch膜至Bruch膜向下20 μm；脉络膜层，由Bruch膜向下20 μm至Bruch膜向下100 μm；FAZ面积分为浅层FAZ面积及深层FAZ面积。（3）手术：由同一个医师予患眼玻璃体腔注射雷珠单抗或傲迪适药物，注射按常规内眼手术要求操作，20 g/L盐酸丙美卡因滴眼液行3次表面麻醉后，分别用50 g/L聚维酮碘和生理盐水冲洗结膜囊，30G注射针头于患者颞上方角膜缘后3.5或4.0 mm处睫状体平坦部进针，玻璃体腔注射雷珠单抗注射液0.05 ml或傲迪适0.07 g，术后典必殊眼膏点眼、包扎。术后左氧氟沙星滴眼液点眼，3次/d，连续1周，术后1月门诊复查。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件。计量资料采用t检验或非参数秩和检验，视力提高的相关影响因素采用多元线性回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料 对照组，男19例、19眼，女21例、21眼；年龄43.00～91.00岁，平均年龄（64.75±13.86）岁。RVO组，男56例、56眼，女54例、54眼；年龄40～90岁，平均（66.03±10.86）岁；病程0.50～36.00月，平均（8.01±6.04）月。傲迪适组出现1例术后高眼压，最高47.5 mmHg；RVO伴发ME患者的CMT明显高于对照组，且BCVA明显差于对照组。

2.2 治疗前后各组的视网膜血流参数比较 见表1-5。

2.4 提高的视力与多种相关因素回归分析 见表6。

表1 RVO组与对照组治疗前血流参数比较（±s）

组别 n BCVA CMT/μm 浅层FAZ面积/像素 深层FAZ面积/像素 SVC层MVD/% DVC层MVD/% 脉络膜毛细血管层MVD/% 脉络膜层MVD/%RVO 组 110 0.81±0.04 577.14±14.31 9681.23±473.75 12800.57±1001.31 37.38±1.00 31.43±0.71 31.67±0.89 45.11±1.02对照组 40 0.03±0.00 255.28±3.07 9241.21±320.00 7702.32±373.45 54.37±0.89 46.12±0.82 58.93±1.25 63.30±0.84 t值 11.928 13.496 0.543 3.036 -9.709 -11.475 -16.395 -10.269 P 值 ＜0.05 ＜0.05 0.588 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 雷珠单抗组与傲迪适组治疗前后血流参数比较（±s）

表2 雷珠单抗组与傲迪适组治疗前后血流参数比较（±s）

组别 影响因素 BCVA CMT/μm 浅层FAZ面积/像素 深层FAZ面积/像素 SVC层MVD/%DVC层MVD/% 脉络膜毛细血管层MVD/% 脉络膜层MVD/%雷珠单抗组 治疗前 0.82±0.06 573.43±19.99 8724.70±543.90 12491.22±1507.34 37.87±1.38 31.34±0.91 31.95±1.19 45.34±1.35治疗后 0.41±0.03 331.30±11.19 8152.29±572.06 11666.06±1654.37 42.23±1.14 36.08±1.04 40.06±1.19 53.32±1.04傲迪适组 治疗前 0.81±0.05 581.58±20.58 8709.07±824.36 11917.79±1337.87 36.78±1.47 31.54±1.13 31.33±1.36 44.83±1.57治疗后 0.37±0.04 336.16±11.39 7982.71±773.61 10917.43±833.72 43.26±1.25 38.63±1.23 40.71±1.24 54.20±1.16

表3 雷珠单抗组与傲迪适组治疗前血流参数比较（±s）

表3 雷珠单抗组与傲迪适组治疗前血流参数比较（±s）

组别 n BCVA CMT/μm 浅层FAZ面积/像素 深层FAZ面积/像素 SVC层MVD/% DVC层MVD/% 脉络膜毛细血管层MVD/% 脉络膜层MVD/%雷珠单抗组 60 0.82±0.06 573.43±19.99 8724.70±543.90 12491.22±1507.34 37.87±1.38 31.34±0.91 31.95±1.19 45.34±1.35傲迪适组 50 0.81±0.05 581.58±20.58 8709.07±824.36 11917.79±1337.87 36.78±1.47 31.54±1.13 31.33±1.36 44.83±1.57 t值 0.113 -0.282 0.016 0.279 0.542 -0.139 0.346 0.243 P值 0.910 0.778 0.987 0.781 0.589 0.891 0.730 0.809

表4 雷珠单抗组与傲迪适组治疗后血流参数比较（±s）

表4 雷珠单抗组与傲迪适组治疗后血流参数比较（±s）

组别 n BCVA CMT/μm 浅层FAZ面积/像素 深层FAZ面积/像素 SVC层MVD/% DVC层MVD/% 脉络膜毛细血管层MVD/% 脉络膜层MVD/%雷珠单抗组 60 0.41±0.03 331.30±11.19 8152.29±572.06 11666.06±1654.37 42.23±1.14 36.08±1.04 40.06±1.19 53.32±1.04傲迪适组 50 0.37±0.04 336.16±11.39 7982.71±773.61 10917.43±833.72 43.26±1.25 38.63±1.23 40.71±1.24 54.20±1.16 t值 0.739 -0.302 0.180 0.381 -0.611 -1.662 -0.378 -0.571 P值 0.461 0.763 0.858 0.704 0.542 0.099 0.706 0.569

表5 雷珠单抗组与傲迪适组治疗前后血流参数差值比较（±s）

表5 雷珠单抗组与傲迪适组治疗前后血流参数差值比较（±s）

组别 n BCVA CMT/μm 浅层FAZ面积/像素 深层FAZ面积/像素 SVC层MVD/% DVC层MVD/% 脉络膜毛细血管层MVD/% 脉络膜层MVD/%雷珠单抗组 60 0.40±0.04 242.13±15.10 572.41±244.36 825.16±638.90 -4.35±0.72 -4.75±0.63 -8.11±0.74 -7.98±0.83傲迪适组 50 0.43±0.05 245.42±17.69 726.36±341.15 1000.36±1336.20 -6.48±0.95 -7.10±0.69 -9.38±1.03 -9.37±1.12 t值 -0.508 -0.143 -0.375 -0.125 1.820 2.519 1.032 1.016 P值 0.612 0.887 0.708 0.901 0.071 ＜0.05 0.305 0.312

表6 提高的视力的多因素回归分析

3 讨论

RVO是一种血管阻塞、管壁结构被破坏，血管中的成分通过已损伤的血-视网膜屏障渗透到视网膜组织间，形成视网膜水肿、视网膜出血及渗出，进而影响视力的疾病［2］。其病程进展可出现玻璃体积血、新生血管性青光眼，甚至视网膜脱离等并发症［3］。随着科技飞速发展，眼底病检测手段不断丰富，已从之前有创的FFA/ICGA检查过渡到OCTA检查［4］。OCTA可以重复操作，更清楚地显示视网膜和脉络膜各层结构、异常血管、无灌注区等血流分布情况，为早期诊断RVO提供客观依据，也可预估RVO患者的病情及预后，亦可评估治疗效果并指导制定下一步治疗方案，不存在因造影剂渗漏遮挡而造成测量误差，也不会因过敏体质而无法检查。RVO发生后会中断视网膜的血液供应，组织缺血缺氧进而代偿性的产生VEGF［5］，促使新生血管生成。目前，临床常对症使用抗VEGF药物治疗，可以减少新生血管形成，使血管通透性降低，通过调整血-视网膜屏障功能以减轻视网膜水肿及渗出，常用的药物有雷珠单抗和贝伐单抗等［6］。另外，RVO发生也伴随着炎症反应，多种炎症介质分泌增多，平时应用较多的长效皮质类固醇药物如傲迪适，可以针对性地调节一些炎症因子［7］，抑制炎症细胞的增殖与迁移，也可调控血-视网膜内外屏障功能，进而保护视锥细胞、视杆细胞等光感受器细胞的功能不受损伤。

本研究探讨RVO伴ME患者分别予雷珠单抗和傲迪适药物后视网膜脉络膜MVD及FAZ面积变化情况及其治疗效果，RVO患者与对照组对比发现，SVC层、DVC层、脉络膜毛细血管层及脉络膜层MVD均较对照组偏低。考虑是由于血管阻塞后SVC层、DVC层血供减小所致，而脉络膜毛细血管层及脉络膜层处的血流受视网膜血流代偿性增加的影响，导致脉络膜各层血流供应减少，反映在脉络膜毛细血管层及脉络膜层MVD减少等方面。RISPOLI等［8］发现，RVO患者视网膜各层MVD较健康人明显减低，与本研究结论一致。笔者还发现治疗前后两组患者的视网膜脉络膜各层MVD均无差异，只有DVC层MVD增加有统计学差异，雷珠单抗组治疗后，网膜各层MVD较治疗前均有增高，但脉络膜毛细血管层及脉络膜层MVD血流增高更明显。CAMPOCHIARO等［9］研究发现，CRVO抗VEGF后浅层、深层视网膜MVD未见明显差异，本研究傲迪适组治疗前后网膜各层MVD均有增高，差异有统计学意义，而MINNELLA等［10］研究认为傲迪适治疗RVO后患者脉络膜层的血流密度无明显改变。以上研究结果的不一致考虑与雷珠单抗和傲迪适的作用机理、药物半衰期及最佳药效时间差异有关，或因傲迪适在视网膜、脉络膜均有抗炎作用，而雷珠单抗在脉络膜层面的作用强于视网膜。本研究亦发现，两组脉络膜层面MVD变化较视网膜层大，这与既往研究结论一致［11-12］，考虑与脉络膜血供丰富，变化基数较大有关。

FAZ位于分布了很多视锥细胞的黄斑区，因此黄斑区具有敏锐的视觉功能，同时此处的耗氧量和营养供应量需求也很大。当发生RVO时，缺血缺氧导致血管闭塞、无灌注区和ME，组织结构破坏，FAZ面积大小也随之变化，至于FAZ面积如何变化，仍存在较大争议。本研究发现RVO组较健康对照组浅层FAZ面积及深层FAZ面积均增大，但只有深层FAZ面积增大具有统计学差异，考虑RVO伴ME发生时组织结构破坏，随之表现为浅层、深层FAZ面积增大，而深层FAZ受RVO影响更明显。BALARATNASINGAM等［13］研究显示，CRVO和DR病人FAZ面积比正常人高，与本研究的结果一致。治疗后，雷珠单抗组与傲迪适组浅层、深层FAZ面积较治疗前均有减小，但只有浅层FAZ面积变化有统计学差异，而EROL等［14］用FFA测得CRVO或DR抗VEGF治疗后FAZ面积升高，GHASEMI等［15］发现治疗后FAZ面积无明显改变。研究结果的差异可能与不同研究的研究区域人群、测量方法，及样本量的差异有关。

视力变化与多种相关因素进行回归分析，年龄、病程及DVC层MVD增加与提高的视力呈负相关，其中年龄、病程及DVC层MVD增加，视力也有显著提高。年龄增大，部分视网膜脉络膜的血管管径狭窄、阻塞，使血供变差，进而损伤黄斑区光感受器细胞。病程延长，眼部血管和神经细胞等受炎症因子影响，缺血缺氧时间延长，导致视力改善不佳。DVC层血供改善可使黄斑区视锥细胞等光感受器细胞及其视觉传导通路中的神经元营养供应得以保障，视力可有所改善。浅层FAZ面积和深层FAZ面积与视力无明显相关性，考虑原因为黄斑区囊样水肿对浅层、深层FAZ面积测量有一定影响。降低CMT、SVC层MVD、脉络膜毛细血管层MVD，以及脉络膜层MVD增加与提高的视力无明显相关性［16］，除上述因素外，可能还受血管阻塞的严重程度、病灶范围大小及患者自身视锥细胞分布的数量等因素影响。本组研究对象经过治疗，CMT和视网膜脉络膜各层血流供应均较治疗前有明显好转，但其视锥细胞等光感受器细胞、神经元细胞及RPE的功能尚未完全恢复，需要延长随访时长来进一步验证实验结果。

综上所述，RVO患者较正常人视网膜脉络膜各层MVD有明显降低，在分别于玻璃体腔注射雷珠单抗和傲迪适治疗后1个月随访时发现，两种药物治疗后视网膜脉络膜各层MVD较治疗前均有增高，浅层FAZ面积减小；与雷珠单抗相较，傲迪适只有对DVC层MVD增加差异明显，所以短期治疗RVO伴ME可优先考虑傲迪适。