肝内胆管癌的治疗现状及展望

邵子雨 王许安 刘颖斌

肝 内 胆 管 癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是原发性肝癌的一种，其发病率仅次于肝细胞肝癌［1］。ICC起源于肝内胆管上皮细胞，在病理形态学上可以分为肿块型、管周浸润型和管内型3种亚型；不同亚型有不同的生长方式、影像学特点、生物学特性和预后［2］。对于早期肝内胆管癌，肝切除术是首选的治疗方式。对于晚期无法达到根治性切除的患者，肝动脉灌注、经导管动脉化疗栓塞术（TACE）联合系统化疗是目前常用的治疗手段。

1 肝切除术和淋巴结清扫

目前完整的手术切除依然是肝内胆管癌唯一可能治愈的治疗方式，主要适应症为肿瘤可完整切除、无肝外远处器官转移、肝脏代偿功能良好。尽管在外科手术技术、患者选择、围手术期处理方面不断优化，但是肝内胆管癌的五年生存率依然较低。据报道，肝内胆管癌手术后五年生存率仅为25%～35%［3］。这与肝内胆管癌极易发生早期淋巴结转移，血管和神经侵犯有关。

1.1 肝脏切除范围与手术切缘 根据肿瘤位置及周边脏器浸润情况的不同，肝内胆管癌的肝切除术式大致可分为半肝切除、扩大半肝切除、肝叶切除、肝段切除、肝局部切除以及联合部分腹腔脏器切除。更大范围的切除或许更有可能达到根治性切除的目的，但同时带来了术后并发症的增加，如何选择合理的手术方案达到两者的平衡是很重要的。有证据表明，行肿瘤所在肝脏至少两个相邻肝段的解剖性肝切除不仅未增加手术后并发症的发生率，同时可提高患者的长期生存期［4］。肝内胆管癌肝切除术的R0切除以及阴性切缘至肿瘤的距离是影响患者预后的重要因素。有研究指出，阴性切缘距离＞1cm的患者预后优于1～4mm和5～9mm的患者［5］。

1.2 淋巴结清扫 肝内胆管癌是否应常规行淋巴结清扫尚存争议。有证据表明对于术前未明确淋巴结转移的肝内胆管癌患者，行淋巴结清扫与否对于患者术后总体生存及无复发生存的影响无统计学意义［6-7］。但是最近日本的研究团队的一项统计显示，已有淋巴结转移（N1）的患者术后中位肿瘤复发时间仅为7个月，术后存活时间仅为11个月，远低于无淋巴结转移（N0）的22个月、36个月［8］。多项研究也表明淋巴结转移是肝内胆管癌一项重要的独立预后因素［9-10］。另一方面行淋巴结清扫术有助于获得准确的组织病理分期，为术后辅助治疗提供依据［11-12］。综合上述原因，现在更多的医生倾向于行淋巴结清扫术。对区域淋巴结如肝十二指肠韧带、胰腺后、肝总动脉旁淋巴结进行切除以及对肝十二指肠韧带进行骨骼化处理。

2 肝移植

尽管目前肝移植已经是肝细胞肝癌的一种常见的治疗手段，但是肝内胆管癌相较于肝细胞肝癌更易发生早期淋巴结转移，血管和神经侵犯，从而具有较高的复发风险，因此不将肝移植作为肝内胆管癌的常规治疗手段。最近有研究团队对肝细胞肝癌与肝内胆管癌患者行肝移植治疗的预后进行比较，发现后者的一年、五年存活率明显低于前者［13］。但是对于极早期的肝内胆管癌（单个肿瘤且直径≤5cm），肝移植治疗后的5年生存率达到了73%［14］。另外一项国际多中心的随访研究表明，极早期肝内胆管癌接受肝移植后的5年生存率达到65%，而进展期肝内胆管癌（单个肿瘤直径＞2cm或者存在多个肿瘤）仅有45%［15］。这些研究表明肝移植可能是早期肝内胆管癌患者的有效治疗手段。

3 局部治疗

肝内胆管癌的局部治疗包括经动脉灌注化疗（TACI）、TACE、放射性钇栓塞、放射治疗等。针对657例不能手术而接受局部治疗的肝内胆管癌患者的荟萃分析显示，TACI在肿瘤反应和总生存时间（OS）方面优于TACE、放射性钇栓塞（分别为22.8个月、12.4个月、13.9个月）［16］。来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项针对不可切除的肝内胆管癌患者的回顾性研究中，肝动脉灌注化疗联合系统性化疗的生存率优于单纯系统性化疗［17］。但是经动脉灌注化疗由于较强的毒性反应，应用受到限制，相比之下TACE是一种安全有效的治疗手段。有研究表明，使用药物洗脱珠的TACE治疗的中位总生存时间优于传统TACE（分别为11.7个月、5.7个月）［18］。而使用钇-90微球行放射性栓塞是另外一种安全有效的替代治疗方法［19］。

其他治疗手段如外放射治疗（EBRT）、3D适形放射治疗、立体定向放射治疗（SBRT）的生存效益尽管在一些研究中被证实［20-21］，但是目前尚无强有力的数据确定放射治疗可以作为治疗晚期肝内胆管癌的标准疗法，仍需要一些前瞻性的研究加以证实。

4 化学治疗

鉴于目前单独针对肝内胆管癌的临床药物试验较少，肝内胆管癌的化疗一般参考晚期胰腺癌的方案，即在吉西他滨的基础上联合应用卡培他滨或铂类似物（顺铂、奥沙利铂和卡铂）。临床试验表明，吉西他滨与顺铂联用后进展期胆管癌患者的生存率优于吉西他滨单药［22］。吉西他滨联合紫杉醇可以作为替代方案也具有良好的效果［23］。胆管癌的二线化疗方案包括5-氟尿嘧啶与奥沙利铂（FOLFOX方案）、5-氟尿嘧啶与伊立替康（FOLFIRI方案）等。

5 靶向治疗

目前已有的测序结果提示不同亚型的胆管癌中存在不同的分子水平的改变：肝内胆管癌中的FGFR基因融合以及IDH1/2体细胞突变、肝门胆管癌中的PRKACA或PRKACB基因融合、远端胆管癌中的ELF3突变。目前参与肝内胆管癌临床试验的靶向药物包括FGFR小分子激酶抑制剂、IDH1/2抑制剂、MEK激酶抑制剂、AKT抑制剂以及mTOR抑制剂等［24］。

在胆道肿瘤的另一个分支——胆囊癌的靶向治疗研究中，通过全基因组外显子测序技术在国际上率先发现11.8%的胆囊癌患者存在erbB基因突变，该突变促进了胆囊癌细胞的增殖及转移［25］。进一步的机制研究发现erbB-2/erbB-3基因突变可上调细胞程序性死亡受体配体-1（programmed death-ligand 1，PDL1）的表达，进而导致胆囊癌细胞的免疫逃逸［26］。以ErbB、PD-L1为治疗靶点的药物开发存在广阔的前景［27-28］。目前多种erbB受体的靶向药物已在本院处于临床试验阶段。

6 展望

近年来胆管癌的发病率有所升高，越来越受到人们的关注。针对肝内胆管癌的治疗方式仍然在探索中，包括规范的手术切除及淋巴结清扫范围、更好的系统性化学治疗方案以及靶向治疗药物的开发等。在发现有效的早期诊断方法之前，肝内胆管癌的诊治较大程度上依赖于基础研究的进步。目前在肝内胆管癌的靶向治疗及免疫治疗方面仍然缺少有力的数据支持，但是相关的研究及临床试验已经在开展中，相信不久的将来，肝内胆管癌的治疗会更上一个台阶。