急性脑梗死伴动脉粥样硬化患者血清PCSK9与LDL-C水平变化及他汀的干预性研究

龚燕梅 孙晓萍 沈祥波 鲍安丽

急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中，是神经内科最为常见的急性脑血管疾病，根据其发病机制可将其分为动脉粥样硬化性血栓性脑梗死、腔隙性脑梗死、脑栓塞等类型。目前研究认为，血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与动脉粥样硬化的发生呈正相关，近年来研究发现，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）与血浆LDL-C代谢密切相关。PCSK9能够通过影响LDL受体（LDLR）的降解，调节脂质代谢，调节血浆LDL-C水平［1］。本资料旨在通过测定急性脑梗死伴动脉粥样硬化患者血清PCSK9和LDL-C的水平，探讨其与动脉粥样硬化程度的关系及口服他汀类药物降脂的效果，为急性脑梗死伴动脉粥样硬化预测和治疗提供更多的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集自2017年1月至2018年6月于本院神经内科住院急性脑梗死伴动脉粥样硬化患者120例和同期健康人50例作为观察对象，所有患者的治疗均遵循《中国缺血性脑卒中诊治指南2015》［2］，他汀类排除禁忌证后均予以阿托伐他汀口服。纳入标准：（1）既往无脑血管疾病；（2）均为首次发病者（经头颅CT或MRI检查确诊）；（3）经本院伦理委员会批准，且经患者及家属知情同意。排除标准：（1）继发性血脂异常者；（2）肝肾功能障碍者；（3）恶性肿瘤、严重感染以及合并有严重的其他系统疾病者。

1.2 方法 （1）临床资料：收集纳入者的年龄、性别、身高、体重、血压、病史情况（高血压病史、糖尿病病史、吸烟饮酒史、家族史等）、神经功能缺损程度评分（NHISS），以及颅脑弥散加权成像、颈动脉血管彩色超声多普勒以及双下肢血管彩色超声多普勒检查结果，并记录患者入院时以及发病90d时的NHISS评分、血浆LDL-C和PCSK9水平。（2）治疗方法：观察组入院完善相关检查后，排除他汀类药物服用禁忌证后，口服阿托伐他汀钙片（浙江海正药业股份有限公司），20mg/（次·d）。（3）指标检测：纳入者分别于入院时及治疗90d时检查血清LDL-C及PCSK9水平，以及美国国立卫生研究院卒中量表（NHISS）［3］。NHISS评分范围0～42分，NIHSS评分与神经功能恢复成反比，评分越低，恢复越好，评分越高，恢复越差。抽取纳入者晨起空腹血，置于相应的抗凝管和促凝管中，立即送往本院检验科行相关指标检查（检测仪器为全自动生化分析仪：奥林巴斯AU2700，包括血脂检测），同时抽取5ml静脉血于真空促凝管中，立即离心（3500r/min，10min），抽取上层血清标本至2ml离心管中分装，标记信息后，置于-80℃冰箱保存，采用ELISA法测定血清PCSK9水平。所有纳入组均行颅脑弥散加权成像，由一名经验丰富的神经科医生测量梗死体积，计算公式：脑梗死体积（cm3）=长×宽×扫描层数/2。根据梗死体积分为3个级别：小体积（＜10cm3），中等病变（10～100cm3），大病变（＞100cm3）。颈动脉血管彩色超声多普勒和双下肢血管彩色超声多普勒检查由本院超声诊断专科人员运用Philips IU22超声诊断仪检查。斑块的定义为局部血管壁增厚，并达到以下任一标准：局部颈总动脉内中膜厚度（CIMT≥1.5mm；局限性隆起凸入管腔≥0.5mm；局部CIMT增厚超过周边CIMT≥50%。临床医生根据双侧颈动脉、双下肢血管多普勒的结果判定缺血性脑卒中患者有无相关大血管的并发症发生以及外周大动脉粥样硬化的程度和斑块的形成情况。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0中文版软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。采用Person相关分析判断PCSK9与LDL-C的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较（x±s）

2.2 病情程度与血清PCSK9、LDL-C水平变化的关系 LDL-C、PCSK9水平随着病情加重不断上升，且组内比较差异有统计学意义（P＜0.05）；LDL-C与血清PCSK9水平呈正相关（r=0.236，P=0.008，P＜0.05）。2.3 他汀类药物干预对血清PCSK9、LDL-C水平以及NHISS评分的影响 见表2。

表2 他汀类药物对血清PCSK9、LDL-C水平以及NHISS评分的影响（x±s）

3 讨论

随着我国人民生活水平的不断提高及居民饮食结构的变化，急性脑梗死已经成为我国致死率第一的疾病。动脉粥样硬化性脑梗死为脑梗死最常见的类型。目前研究表明［4］，高脂血症是导致内皮细胞损伤和血液粘稠度的重要原因之一，血清中LDL-C的含量与动脉粥样硬化的发生密切相关。血液中LDL的含量增加会抑制前列环素的生成，影响血管舒张，是血小板易于粘附在血脂斑块上，诱发纤溶酶原抑制剂的合成，减缓纤溶蛋白的溶解作用，加速血栓形成，影响患者局部血液供应。近年来研究发现，PCSK9可通过增加LDLR的降解，减少LDL-C水解，增加其血清水平。除此之外，PCSK9还可通过参与炎症反应、细胞凋亡等机制参与动脉粥样硬化的形成。

目前研究已证实，降脂治疗对预防急性脑梗死及改善其预后效果具有重要意义［5］。2014年AHA科学年会上公布的IMPROVE-IT结果表明［6］：在他汀类药物基础上加依折麦布，可使血清LDL-C进一步下降20%。既往研究证实［7］，LDL-C与动脉粥样硬化的程度呈正相关，PCSK9可升高血清LDL-C水平，因此，作者认为血清LDL-C与PCSK9水平与急性脑梗死的病情程度呈正相关，而LDL-C与PCSK9两者也呈正相关。

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性抑制剂，能够选择性的阻断肝脏内HMG-CoA还原酶的激活途径，从而选择性阻断胆固醇的合成，降低患者血浆中的胆固醇水平，进而降低患者机体内体脂蛋白的水平；此外阿托伐他汀还可增加肝脏内LDL受体活性，增加LDL的吸收与摄取，促进LDL的代谢，降低血浆中LDL-C的含量。本资料中，观察组患者治疗后的NIHSS评分明显改善，说明阿托伐他汀在改善患者神经功能方面也具有明显优势。近年研究发现［8］，他汀类药物可同时上调PCSK9和LDLR水平，故他汀类药物在降低LDL-C水平的同时，也存在升高LDL-C水平的可能，这种现象被研究者称之为“矛盾效应”。该研究中，观察组患者在口服阿托伐他汀90d后发现PCSK9水平有明显上升，这与其他学者研究结果一致。Careskey等［9］的研究证实，分别给予20mg/d、40mg/d、80mg/d的阿托伐他汀4～16周后，人体内的PCSK9水平分别可增加35%、34%和47%。上述研究说明，他汀类药物在降脂治疗中存在“自我抑制”现象。因此，从理论和临床实践的角度考虑，降低LDL-C水平的理想治疗方案中应包括PCSK9抑制剂，作者认为，他汀类、依折麦布以及PCSK9联合用药可能是未来控制LDL-C最佳治疗方案。但由于目前PCSK9抑制剂的制作成本较高，药物稳定性及远期疗效仍未明确，限制了其在短期内的推广应用。

综上所述，急性脑梗死伴动脉粥样硬化患者的BMI、收缩压、舒张压、PCSK9以及LDL-C水平均高于同龄健康人，其中PCSK9和LDL-C水平与其病情程度密切相关，PCSK9与LDL-C水平呈正相关。此外，他汀类药物可降低LDL-C水平，改善神经功能，但同时也可升高PCSK9水平。由于本研究样本量较少，因此日后仍需要进一步研究证实，以便为更高级别证据数据支持。