低频重复经颅磁刺激对抑郁症患者BDNF及认知功能的影响

田海佳 朱程 刘林晶 刘洪杨

重复经颅刺激（rTMS）治疗被认为是一种无创伤的物理治疗手段，被运用于抑郁障碍的临床治疗和科学研究，研究表明，rTMS治疗可以改善抑郁障碍患者的症状和认知功能［1-2］，rTMS治疗也被美国FDA推荐用于临床治疗抑郁障碍。脑源性神经营养因子（BDNF）是通过胞吐作用分泌的一种蛋白质，主要分布在中枢神经系统，近年来研究表明BDNF在抑郁症的发病和治疗中的起着一定的作用［3］。低频rTMS治疗是否可以对抑郁症患者的BDNF水平产生影响，并进而改善患者的抑郁症状和认知功能，本文连续入组150例抑郁障碍患者，分别给予刺激和伪刺激治疗，试图对此机制进行探讨和分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组标准：（1）符合美国精神疾病诊断和统计手册第5版（DSM-5）抑郁障碍的诊断标准；（2）第一次发病或近3个月未服用精神类药物的复发者；（3）年龄18～60岁。排除标准：（1）除抑郁障碍外，患有其他精神疾病或严重的躯体疾病；（2）有吸烟、酗酒或物质滥用史。依据上述标准在精神病专科医院门诊或病房连续入组150例患者，将其随机分成刺激组和伪刺激组，每组各75例。

1.2 治疗方法 （1）药物治疗：入院后均单一使用艾司西酞普兰片，研究期间不得合并其他抗抑郁药。起始剂量为10mg/d，根据治疗需要，在2周内加至稳定剂量10～20mg/d。如有睡眠障碍，酌情使用右佐匹克隆片1～3mg。（2）rTMS治疗：研究中采用YRDCCY-I型经颅磁刺激仪（武汉依瑞德），8字形线圈。刺激组选取刺激部位为右侧前额叶，线圈放置与颅骨平行，刺激强度为100%运动阈值，刺激频率为1Hz，每串刺激1s，间歇4s，治疗时间为20min。伪刺激组线圈放置与头皮成90°，其他参数的设置与刺激组一致。入院第2天进行第1次治疗，5次/周，连续治疗4周。

1.3 BDNF血清水平测定 患者入组后和治疗4周结束后次日8点抽取静脉血3ml离心后放入低温冰箱备用。所有血液标本收集完备后，采用酶联免疫法测定血清BDNF浓度。

1.4 量表评估 采用24项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）［4］评定抑郁障碍患者治疗前后的抑郁症状，该量表由焦虑/躯体化、体重、认知障碍、日夜变化、阻滞、睡眠障碍和绝望感7个因子组成，量表得分越高表明抑郁症状越重。运用重复性成套神经心理状态测验（RBANS）［5］评定抑郁障碍患者的认知功能水平，该量表共有12个条目，分为即刻记忆、言语功能、视觉广度、注意、延时记忆5个因子，量表测试得分越高表明认知功能越好。于治疗前和治疗4周末分别由2名高年资心理测量室专业人员采用HAMD和RBANS评估研究对象的抑郁症状和认知功能水平。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件。分别采用独立样本t检验分析刺激组和伪刺激组的HAMD、RBANS得分和BDNF水平；采用配对样本t检验分析治疗前后HAMD、RBANS得分和BDNF水平的差异，运用Spearman相关分析和回归分析探讨刺激组治疗过程中BDNF水平的改变与抑郁症状及认知功能改善的关系。

2 结果

2.1 刺激组和伪刺激组BDNF以及认知功能的比较 见表1。

表1 刺激组和伪刺激组BDNF以及认知功能的比较（x±s）

2.2 刺激组治疗前后BDNF的改变与抑郁症状以及认知功能改善的相关分析 运用Sperman相关分析探讨刺激组治疗前后BDNF的改变与抑郁症状以及认知功能改善的相关性，结果表明：BDNF差值与HAMD总分差值以及RBANS总分差值呈显著正相关（r=0.375，0.314，P＜0.05）。

2.3 BDNF差值对抑郁症状以及认知功能差值影响的回归分析 以BDNF差值为自变量，分别以HAMD总分差值和RBANS总分差值为因变量进行回归分析，结果发现（见表2）：BDNF差值均进入以HAMD总分和RBANS总分差值为因变量的回归方程，BDNF差值可以分别解释HAMD总分差值变异的21.20%，RBANS总分差值变异的17.30%（P＜0.05）。

表2 BDNF差值对抑郁症状以及认知功能差值影响的回归分析

3 讨论

抑郁障碍症是一种常见的精神疾病，由于其易复发性，预计到2030年将成为世界疾病负担的三个主要原因之一［6］。抗抑郁药可使大部分患者症状得到缓解，但常规抗抑郁药治疗抑郁症的临床治愈率并不高，可能与抗抑郁药起效慢，部分患者不能耐受药物副作用有关。rTMS自问世以来，作为一种新型治疗手段越来越多地被应用到抑郁症的治疗。本研究发现，低频rTMS可以显著改善抑郁障碍患者的抑郁症状，临床治疗抑郁障碍有效。

抑郁障碍患者除了有情绪低落、兴趣减退、乐感缺失等抑郁症状外，还会出现注意力、执行功能以及记忆力和学习等方面的认知功能障碍。有研究发现，抑郁障碍患者的认知功能障碍会影响其社会功能的恢复，即使患者抑郁症状已缓解，由于认知功能无明显改善，患者的社会功能可能依然难以恢复［7］。因此提高抑郁障碍患者的认知功能，可能是帮助患者尽早恢复社会功能的有效途径之一。本研究发现低频rTMS可以改善患者的认知功能障碍，治疗前后患者的RBANS总分有显著的提高。

BDNF对脑内神经元的生存、分化、发展有着重要作用，其可以减少神经元出现损伤和凋亡，促进受损神经元再生和分化等生物学效应。近年来BDNF在抑郁症的发病和治疗中的作用备受关注。有学者提出“抑郁症的神经营养假说”［8］，该假说认为大脑内BDNF含量不足是导致机体出现抑郁的主要原因，临床中抗抑郁治疗可以提高大脑内BDNF的含量，从而提高突触的可塑性和促进神经元的再生，以此达到抗抑郁的目的。Zanardini等［9］曾对难治性抑郁症患者单一采用rTMS治疗4周而不合并抗抑郁药物治疗，发现患者的BDNF血清水平较治疗前显著升高，此研究为rTMS治疗可升高抑郁症患者的BDNF血清水平提供了更为直接的证据。然而，也存在不同的研究结果，国外有研究未发现单一接受rTMS治疗的抑郁症患者治疗前后的BDNF血清水平存在差异［10］，造成这些研究结果之间差异的原因可能与实验样本量大小不一，rTMS治疗时间长短不一有关，有待进一步探讨。本研究发现低频rTMS治疗前后血浆中BDNF含量显著增加，同时患者的抑郁症状和认知功能明显改善。进一步分析发现，低频rTMS治疗前后血浆中BDNF含量的变化与抑郁症状和认知功能的改善呈显著正相关，血浆中BDNF含量的变化分别可以解释HAMD总分差值变异的21.20%，RBANS总分差值变异的17.30%。由此可见低频rTMS治疗有可能是通过提高抑郁障碍患者血浆中的BDNF含量而达到抗抑郁的目的。