替莫唑胺治疗HGG中对GM-CSF水平的影响

毛丹丹 吕尧 揭园庆 戴伟民 黄强

高级别胶质瘤细胞（HGG）主要包括间变星形瘤细胞、多形性胶质母细胞，可导致剧烈头痛、恶心呕吐、癫痫、视物模糊等，严重影响患者的身体健康和生活［1］。目前，外科手术是HGG有效的治疗方法，配合三维适形放疗可进一步控制患者的病情，但可能部分HGG患者对放疗的敏感度不高，导致其预后效果不佳［2］。近年来，有研究指出，巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）能够促进干细胞的生长和发育而抑制HGG的生长，提示HGG的治疗疗效可能与GM-CSF有关［3］。而替莫唑胺具有分子量小、亲脂性强、口服生物利用度高等特点广泛应用于肿瘤化疗中，其疗效已被临床认可，但有关替莫唑胺对HGG术后患者GM-CSF的影响还有待进一步的研究［4］。作者通过给予HGG术后患者替莫唑胺治疗，探讨该药物对GM-CSF水平的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2014年6月至2017年6月本院收治的HGG术后患者100例，纳入标准：（1）经临床症状、影像学、手术病理等检查证实为HGG术后，且符合WHO关于神经胶质瘤的分级标准（＞Ⅲ级高级别胶质瘤）［5］；（2）无精神病病史；（3）患者或其家属签署知情同意书；（4）无药物过敏者。排除标准：（1）拒绝或中途退出本次研究；（2）入院前1个月内有免疫、激素、抗生素等治疗史；（3）有心、肝、肾等严重性原发性疾病；（4）有血液性疾病、放化疗禁忌者。依据随机数字表法分为替莫组和常规组，每组各50例。替莫组中男23例，女27例；年龄8～72岁，平均（39.32±20.12）岁。病理分级：III级24例、IV级26例；病变部位：额叶12例、顶叶14例、颞叶15例、其他9例。常规组中男24例，女26例；年龄9～71岁，平均（39.35±20.14）岁。病理分级：III级25例、IV级25例；病变部位：额叶13例、顶叶13例、颞叶16例、其他8例。本项目经本院伦理委员会审批且通过，两组患者性别、年龄、病理分级、病变部位比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 （1）常规组：给予HGG术后患者常规监测生命体征包括心率、收缩压、舒张压等项目后，采用三维适形放疗治疗，所有患者平躺仰卧体位并嘱患者呼吸平稳，采用头颅CT扫描（范围是头顶至下颌骨下缘处，层厚3mm）、MRI定位（T1、T2 分别增强扫描、平扫），将数据传送至三维系统后台，确定并定位肿瘤靶区，并向外扩大1 cm，采用医科达Precise直线加速器给予7个共面进行照射放疗，X线能量为6 MV，放疗模式选用50 Gy/（25次·5周），放疗期间根据患者反应情况对症处理，如脑水肿经由甘露醇、激素等治疗。（2）替莫组：在常规的基础上给予替莫唑胺治疗，放疗当天指导患者口服150mg/m2（江苏天士力帝益药业有限公司，50mg*7粒），1次/d，每周连服5d，28d为1个疗程。

1.3 观察指标和标准 （1）GM-CSF水平检测：所有患者于治疗前，治疗后1、3个月晨起空腹抽取上臂静脉血3ml置入无菌试管中，分离血清（3000r/min，10min）后，通过酶联免疫吸附法检测GM-CSF，仪器购自日立公司的H7600 型全自动生化分析仪，试剂盒购自广州易锦生物技术有限公司。（2）治疗疗效［6］：完全缓解（CR）：病灶完全消失，且维持＞4周；部分缓解（PR）：肿瘤病灶体积缩小≥50%；无变化（NC）：肿瘤病灶体积缩小＜50%，或新增＜25%；进展（PD）：肿瘤增大＞25%，或新的病灶出现，有效率=（CR+PR）×100%。（3）不良反应：脱发、骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾毒性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，符合正态分布的采用独立样本t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组GM-CSF水平比较 见表1。

表1 两组GM-CSF水平比较［pg/ml，（x±s）］

2.2 两组疗效比较 见表2。

表2 两组疗效比较［n（%）］

2.3 两组不良反应比较 见表3。

表3 两组不良反应比较［n（%）］

2.4 两组中位生存期、1年生存率比较 替莫组中位生存期为11.23个月，明显高于常规组的10.51个月，差异有统计学意义（t=7.741，P＜0.001）；替莫组1年生存率为82.00%（41/50）明显高于常规组52.00%（26/50），差异有统计学意义（χ2=10.176，P=0.001），见图1。

图1 两组1年生存曲线比较

3 讨论

本资料结果显示，替莫组治疗1、3个月后GMCSF水平明显高于常规组，表明替莫唑胺可改善HGG患者的GM-CSF水平，这可能由于GM-CSF由机体T细胞和巨噬细胞产生的蛋白质因子，当机体的肿瘤细胞开始分化时会侵袭周围正常的细胞，包括各种T细胞和巨噬细胞，从而导致其分泌的GM-CSF显著下降，进一步诱导分裂静止的胶质瘤干细胞进入细胞周期，加剧病情的恶化。因此，本项目通过对肿瘤靶区进行三维适形放疗照射，可杀死对射线敏感的肿瘤细胞［7］，提高GM-CSF水平，但可能由于部分HGG患者处于低分化时期，肿瘤细胞与正常细胞接近相同，使肿瘤细胞对放疗不敏感。而在联合替莫唑胺治疗下，可能由于替莫唑胺是一种高效烷化剂药物，具有较强的亲脂性，能够轻易穿透血脑屏障，导致肿瘤细胞分裂增殖过程中的DNA甲基化，使肿瘤细胞无法正常发育和侵袭，继而维持机体的中性粒细胞、巨噬细胞等正常细胞的存活、增殖和分化，从而提高GM-CSF水平。同时在本资料中，替莫组治疗有效率明显高于常规组，提示两种方法联合治疗具有较好的疗效。这有可能由于随着GM-CSF水平的提高会延长胶质瘤干细胞处于有丝分裂的静止期，同时在放疗后给予患者口服替莫唑胺，可能由于其是烷化剂抗肿瘤药中的氮烯咪唑类，能够自发和快速降解产生活性代谢物MTIC，进一步甲基化肿瘤细胞的DNA，对肿瘤细胞的DNA复制起阻碍作用，降低肿瘤细胞的活性，从而增加放疗的敏感性，提升三维适形放疗的效果。此外，替莫组和常规组均有不良反应且基本相同，表明该疗法具有良好的安全性。这可能由于患者机体对放疗不适应及替莫唑胺的毒副作用所致，但所有患者的不良反应均在治疗后3d逐渐缓解。而本研究中，在中位生存期、1年生存率方面，替莫组明显高于常规组，表明替莫唑胺能够提高HGG术后患者的生存预后。这可能由于患者在放疗后持续口服替莫唑胺治疗，可有效抑制肿瘤细胞的发展，同时维持颅内正常细胞的存活环境，继而延缓HGG病情的发作。

综上所述，替莫唑胺治疗可有效改善HGG术后患者GM-CSF水平，有利于提高患者的疗效及生存预后，且具有良好的安全性，值得临床作进一步推广。