rTMS治疗顽固性抽动秽语综合征的可行性分析

许蔚倩 齐钢桥 齐文耀 曹敏敏 凌鹏

抽动秽语综合征（TS）是一种以多发性抽动、暴发性发声或伴有秽性语言为主要特征的慢性神经精神障碍疾病，其患病率为0.05%，多起病于3～8岁儿童［1］。虽然症状通常在成年前消退，但仍有相当多的患者发展成为症状持续终生的顽固性TS，甚至一些患者（约10%）成年后症状更严重。目前TS的主要干预方法为认知行为治疗、药物治疗和深部脑刺激。上述疗法的有效率约为30%～40%，而药物治疗存在明显的毒副作用、深部脑刺激存在脑外科手术相关的风险［2］。重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种无创、无痛、安全的神经调控技术，因其对所刺激区域的大脑皮层兴奋性具有长时程增强或长时程抑制的双向可塑性调节作用，近年来已被广泛应用于神经、精神系统疾病的治疗。目前国内外针对TS的rTMS报道较少，有学者采用低频1Hz刺激抑制TS患者辅助运动区（SMA）取得了显著的疗效［3-4］。近年来，在针对rTMS抑制皮层兴奋性的刺激模式中，连续θ爆发式刺激（cTBS）范式逐渐成为TMS的主流刺激模式，cTBS模式抑制SMA或可表现出更强的TS治疗效果。本资料首次探讨cTBS抑制SMA治疗顽固性TS的可行性，以期为临床找到治疗顽固性TS的有效路径。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月至2018年8月本院精神科门诊确诊的TS患者20例。其中男16例，女4例；年龄20～47岁，平均（25.1±12.2）岁。所有患者均自觉生活受到抽动症的严重影响。9例患者并发强迫症（3例轻度、4例中度、2例重度），5例伴发抑郁症（4例轻度、1例中度）。所有患者均接受过≥2次不成功的药物治疗。运动性抽动主要表现为不同程度的眨眼、皱眉、皱鼻、张口、噘嘴、点头、耸肩、甩头、搓手等；发声性抽动主要表现为不同程度的咳嗽、喉鸣、吸鼻声、吸痰声等。纳入标准：（1）年龄18～50岁；（2）符合美国精神疾病与诊断手册第五版TS诊断标准；（3）目前抽动严重（YGTSS评分＞20），持续≥4个月；（4）经历≥2种抗TS药物治疗无效或不耐受；（5）入组前1个月未接受药物治疗；（6）不排除并发症，包括合并多动症、强迫症、焦虑、抑郁和自残行为。排除标准：（1）精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁发作期、精神发育迟滞、高自杀风险。（2）过去1年内药物滥用史；（3）任何已知的TMS禁忌症。所有入组患者均对本研究知情，并签署知情同意书，该协议由台州市第二人民医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 （1）治疗设备：深圳英智科技有限公司S-50型脉冲磁场刺激仪和“8”字型线圈。（2）静息运动阈值测定（RMT）：患者放松状态下，TMS线圈中心（线圈手柄均朝向枕侧，手柄与矢状线成45°角）对准其拇短展肌中枢段对应功能区，调节线圈位置确定可引起对侧拇短展肌诱发电位（MEP）波幅最大、重复性较好的刺激位点，然后再微调TMS输出强度，直至找到连续10次刺激中有≥5次MEP波幅＞50μV的最小刺激强度。（3）治疗部位：双侧SMA区。SMA位于中央点（CZ）前方15%鼻根至枕骨粗隆距离处。线圈中心与患者颅骨表面相切并对准一侧SMA刺激（线圈手柄与矢状线平行指向枕侧），SMA左右侧先后刺激。（4）治疗参数：80%RMT、cTBS模式、1200脉冲/侧/次（每序列600脉冲，序列间隔1min）、1次/d、5次/周、共计4周。所有患者均接受上述治疗参数干预，治疗期间要求患者戴耳塞并闭目，身体尽量放松，无需刻意控制抽动动作，治疗时任何不适患者需即时告知。

1.3 疗效指标 主要评价指标：耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）。次要评价指标：耶鲁-布朗强迫症量表（YBOCS）、汉密尔顿抑郁量表（HDRS-21）。于治疗前、治疗2周末及治疗4周末分别进行上述指标评估。

1.4 不良反应观察 观察患者治疗过程有无意识障碍、精神行为异常、眩晕、耳鸣、呕吐、心悸、惊厥发作等不良反应。

1.5 统计学分析 采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以（x±s）表示，治疗前、治疗2周末及治疗4周末YGTSS、YBOCS、HDRS-21评分比较采用重复测量方差分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 YGTSS评分比较：由图1可见，与治疗前比较，所有患者治疗2周末、4周末YGTSS评分无显著性差异，但呈现下降趋势。YBOCS评分比较：由图2可见，9例合并强迫症患者YBOCS评分，与治疗前比较，治疗4周末评分显著降低（P＜0.05）。HDRS-21评 分比较：与治疗前比较，6例合并抑郁症患者HDRS-21评分患者治疗2周末、4周末YGTSS评分无显著性差异。

图1 TMS治疗前后所有患者YGTSS评分比较

图2 TMS治疗前后并发OCD患者YBOCS评分比较（与治疗前比较，⋆P＜0．05）

图3 TMS治疗前后并发OCD患者YGTSS评分比较（与治疗前比较，⋆P＜0．05，⋆⋆P＜0．01）

2.2 不良反应 所有患者接受 rTMS 治疗期间及治疗后，除了有头皮不舒服（3例）和一过性轻微头痛（1例）外，均无意识障碍、精神行为异常、眩晕、耳鸣、呕吐、心悸、惊厥发作等不良反应。

2.3 线性回归分析 对抽动并发强迫症（OCD）的患者（9例）进行探索性分析，发现该9例患者YGTSS评分，在治疗2周末、治疗4周末均得到显著性改善（见图3）。将该9例患者YBOCS评分改善率分别与YGTSS评分改善率作线性回归分析，显示均不存在相关性。并同时将治疗前YBOCS评分与YGTSS评分作线性回归分析，同样显示无显著相关性。

3 讨论

本资料探索cTBS抑制SMA作为治疗顽固性TS的一种附加治疗手段的可能性。在接受rTMS的cTBS模式治疗过程中，所有患者均可依从，且无明显的不良反应发生，表明rTMS具有较好的安全性与耐受性。研究结果数据分析显示，治疗后总体抽动严重程度变化无明显差异。然而，将患者分为有OCD并发症组和无OCD并发症组分析后发现：OCD并发症组抽动严重程度在治疗2周末和4周末均存在显著性改善。在该亚组中，OCD症状4周末也得到明显的缓解。OCD症状的缓解可作为rTMS对TS合并OCD综合征治疗有效的额外证据支持。而对无OCD并发症TS患者缺乏治疗效果，该点可能有助于未来识别适用于抑制SMA区进行治疗的TS人群。

SMA在运动回路、发音、边缘系统和认知加工过程中起到关键的调控和连接作用。即SMA不仅控制皮层初级运动中枢、执行运动意向、语言等高级功能，同时SMA也是基底核输出的最终靶点之一。SMA兴奋可引起上下肢肌收缩、躯干肌收缩、头眼转动、模仿行为等运动行为症状。最近的影像学研究显示［5］：与对照组比较，慢性TS患者的SMA和运动皮层之间的连接增强；TS患者执行运动任务时，SMA过度激活；抽动执行前双侧SMA区最为活跃；以及TS的严重程度与SMA的过度激活呈正相关。提示SMA是参与TS发病机制中的一个关键区域。本资料通过抑制SMA区对顽固性TS并发OCD患者具有明显的治疗效果，但无OCD并发TS患者显示疗效不佳，预示该类顽固性患者的病理机制更严重或复杂。

近年来，TS共病的报道越来越多，其中包括强迫症、多动症和抑郁症在内的精神类疾病，而这类共病通常是预后较差的风险因素。TS遗传学研究显示：TS并发OCD综合征这一亚型与基因遗传高度相关［6］。《精神疾病诊断与统计手册》第5版中，抽动是诊断强迫症的一个指标。从现象学角度分析，抽动和强迫存在一些相似之处，即两者均有一个感觉成分：TS原始冲动和强迫之前的不安；差异可能在于个体对运动行为的意识程度，以及对行为的控制程度。本资料中对YBOCS评分改善率分别与YGTSS评分改善率作线性回归分析，显示均不存在相关性；且治疗前YBOCS评分与YGTSS评分同样无显著相关性。提示TS与OCD可能具有某些共同的神经病理机制，而SMA可能是其共同神经病理机制的某一交汇点。

值得注意的是，目前rTMS绝大部分研究均是基于某一刺激位点某一频率治疗，须深入体会和理解TMS具有更广泛的治疗可能性，原因在于：（1）TMS可个性化兴奋或抑制大脑皮层的不同部位；（2）不同部位皮层的兴奋或抑制，对皮层下各结构功能的影响不同。（3）同一疾病的不同亚型或同一亚型的功能异常部位可能不尽相同。（4）疾病并发症状多样，需综合对症治疗，如针对性改善并发的抑郁症状。（5）基于病理基础和影像学研究进展，可实行多位点兴奋或抑制结合治疗，提高整体疗效。当然本研究也不例外，单纯顽固性TS的治疗可能具有其他潜在的有效刺激位点。

本项目的局限性包括：（1）小样本的开放性研究；（2）观察对象为重病患者。未来，作者将尝试开展规模更大的双盲对照研究，以探讨TS不同亚型的rTMS干预方案。未来TS脑功能实验中可利用固定的rTMS方案研究合并症，尤其是合并OCD，可能会揭示不同疾病病理的特异性。