Ⅰ～Ⅲ期胰腺癌患者胰十二指肠切除术联合替吉奥辅助化疗临床疗效及安全性的Meta分析

郭智东 王弋 蔡阳 陈方慧 谢璐帆

根据我国2015 年国家癌症中心统计数据显示：胰腺癌的发病率属第九位，6.74/10 万人，其病死率居第六位，5.93/10 万人［1］。胰腺癌目前仍是我国主要的恶性肿瘤死因之一，且恶性程度高［2］。胰腺癌常难于早期诊断，因缺乏诊断的特异性体征，就诊时大多为中晚期，甚至出现梗阻性黄疸才被引起重视。同时因其病位较深，治疗难度复杂，胰十二指肠切除术是其主要的手术方式［3］，但即使使用了根治性手术，术后五年生存率仍≤20%，因此目前术后辅助化疗对延长生存期和改善生存质量的研究方案颇为热门。替吉奥作为口服、抗肿瘤作用强、毒副反应小的抗癌剂［4］，常作为胰十二指肠切除术后辅助化疗的标准方案。故本文将系统评价Ⅰ～Ⅲ期胰腺癌患者胰十二指肠切除术联合替吉奥辅助化疗临床疗效、生存率及不良反应。

1 资料与方法

1.1 检索策略 在中国知网数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、会议和硕博士论文数据库检索相关中文文献，关键词：胰十二指肠切除术、替吉奥、辅助化疗、胰腺癌、胰腺恶性肿瘤。外文数据库Medline 和Cochrane library检索外文文献，关键词：pancreaticoduodenectomy，pancreatoduodenectomy，pancreatic cancer，pancreatic carcinoma，Gimeracil and Oteracil Porassium，adjuvant chemotherapy，联合检索。检索时间范围：2015 年1月至2019 年11 月。并通过查看已检索出文献中的参考文献以防遗漏。

1.2 纳入标准 （1）研究类型：已全文发表的文献，可手术切除的I～III 期胰腺癌患者，进行胰十二指肠切除术并行替吉奥辅助化疗的随机对照试验（RCT）。本研究纳入的均行胰十二指肠切除术，且仅行替吉奥化疗，对比以吉西他滨为主的方案，且符合临床实际。（2）研究对象：患者必须证实为可手术切除的I～III 期胰腺癌患者，病理诊断明确。（3）干预措施：干预措施为替吉奥治疗可手术切除的胰腺癌患者的随机对照试验或半随机对照试验，无论是否采用盲法；联合组治疗采用胰十二指肠切除术联合替吉奥辅助化疗；对照组采用胰十二指肠切除术联合以吉西他滨为主的其他化疗方案治疗，具体药物名称、剂量及疗程不限，且有国内外公认的疗效评价指标。（4）结局指标：近期临床疗效、1 年生存率、2 年生存率、不良反应等。

1.3 排除标准 文献研究对象不符合该分期患者；动物实验；无相关结局指标或无法计算出四个表数据；重复发表的研究或文献质量低。

1.4 文献资料提取和规范 由2 位研究者独立进行文献筛选和资料提取，包括一般资料（研究题目、第一作者、发表时间）、各组病例数、年龄、RCT 偏倚风险指标、结局指标等。

1.5 方法学质量评估 质量评价按Cochrane 协作网系统评价员手册5.0.2 版中的评估方法，评价条目包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报道偏倚和其他偏倚等。依据改良Jadad 评分法对纳入的随机对照研究进行评价［5］，1～3 分视为低质量，4～7 分视为高质量。采用2 名研究人员对文献质量进行评价，若有分歧，通过第三方共同投票解决。

1.6 统计学方法 采用Revman 5.3 软件包进行Meta分析。对计数资料，采用相对危险度（risk radio，RR）分析。对临床研究异质性检验采用χ2检验，若差异无统计学意义，应用固定效应模式（fixed effects model）；若存在差异性，在排除明显临床异质性的影响后，应用随机效应模式（random effect model），可用漏斗图分析判断发表偏倚。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 通过计算机网络与人工检索的方式，获得文献共48 篇，分别根据排除标准、阅读文献标题和摘要筛选出11 篇，其中中文文献6 篇，外文文献5 篇，按纳入标准、全文阅读筛选出7 篇，共878例I～III 期胰腺癌患者，其中对照组436 例，治疗组442 例。所选研究文献的基本特征和质量评价均可见表1～2。

表1 纳入研究文献的基本资料

表2 纳入研究文献的质量评价

2.2 Meta 分析结果 （1）近期临床疗效评价：7 篇文献全部符合标准，共纳入878 例，对照组436 例，治疗组442 例。异质性检验显示，组间差异无统计学意义（P=0.66），选用固定效应模型，RR=1.37，95%CI［1.20，1.57］，P＜0.001。表明胰十二指肠切除术联合替吉奥辅助化疗组，其获得的近期临床疗效评价高于对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。（2）1 年生存率：6篇文献符合标准，共纳入782 例，治疗组393 例，对照组389 例。异质性检验显示，组间差异无统计学意义（P=0.79），选用固定效应模型，RR=1.19，95%CI［1.11，1.27］，P＜0.001，表明胰十二指肠切除术联合替吉奥辅助化疗组可明显提高胰腺癌患者1 年期生存率，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。（3）2 年生存率：6 篇文献符合标准，共纳入782 例，治疗组393 例，对照组389 例。异质性检验显示，组间差异无统计学意义（P=0.61），选用固定效应模型，RR=1.45，95%CI［1.28，1.65］，P＜0.001。表明胰十二指肠切除术联合替吉奥辅助化疗组，其2 年生存率较常规化疗组高，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 安全性评价 6 个研究［7-12］报道了不良事件和不良反应，均提示消化道反应、骨髓抑制、脱发等，今统计与之相关的不良反应，如发生则统计。共5 篇文献符合标准，共纳入734 例，治疗组370 例，对照组364 例。根据随机效应模型分析显示：胰十二指肠切除术联合替吉奥辅助化疗组与常规吉西他滨化疗组引起不良反应发生率相当（RR=0.85，95%CI［0.65，1.10］，P=0.21），组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 发表偏倚评价 对各个研究结局做了漏斗图，各结局指标以SE（log［RR］）为纵坐标，以RR 为横坐标，均显示图形左右不对称，而且相对分散，说明纳入的研究文献存在发表偏倚的可能，见图1～4。

图1 近期临床疗效评价漏斗图

图2 1年生存率评价漏斗图

图3 2年生存率评价漏斗图

图4 不良反应发生率评价漏斗图

3 讨论

近年来随着人们生活方式及饮食习惯的改变，胰腺癌的发病率逐年增高。年龄≥40 岁、无明显诱因的腹痛、食欲不振、无家族遗传性突发高血糖症等均是胰腺癌的高危人群［13］。胰十二指肠切除术是目前根治、治愈胰腺癌的唯一方法。但术后的5 年生存率不足两成，寻找高效、便捷、经济的术后辅助方案来延长患者生存周期及生活质量则为目前临床研究的新热点［14］。替吉奥作为第三代尿嘧啶衍生物的口服抗癌剂，是由替加氟、奥替拉西钾、吉美嘧啶以（1 ∶1 ∶0.4）摩尔比构成的［15］。替加氟是5-氟尿嘧啶的前体药，且口服生物利用度高，在体内可持续转化为5-FU，进而发挥抗肿瘤作用；吉美嘧啶可有效抑制5-FU 的分解，延长抗肿瘤时效；奥替拉西钾减少5-FU 的磷酸化，减少胃肠道的毒副反应；故该药具有抗癌活性高、时效久、毒副反应低等优势，相对吉西他滨破坏肿瘤DNA 而发挥抗肿瘤的作用，具有更好的疗效［16-17］。

本研究采用Meta 分析方法，共纳入7 篇文献，结果显示，胰十二指肠切除术联合替吉奥辅助化疗组在近期临床疗效评价改善、1 年和2 年生存率提高方面均优于常规化疗组，且差异具有统计学意义；而在不良反应的发生率方面，发现两组差异无统计学意义，可能是由于纳入文献数量少，且样本量小，故不足以发现两组间的差异性。

本Meta 分析的RCT 仍存在如下缺点：（1）本文检索文献时发现病例中分配方式均不清楚，因此患者的个人意愿及社会因素，增加了不同组别的异质性；（2）文献检索中相关外文临床文献较少，多为病例报告，按标准纳入的文献更少，可能存在发表偏倚，且文献的方法学质量较低，如缺如随机方法、无盲法和报道偏移等；（3）本资料中漏斗图均提示不对称、散在分布，均存在发表偏倚，大多因为研究样本量小，且缺少欧美等国的大规模临床研究，目前就日本等一些小样本研究，故不能排除报告偏倚。