齐拉西酮对首发女性精神分裂症患者糖 脂代谢 PRL及体重的影响

余爱萍 吴慧琴 隋鑫悦 钱秀莲

精神分裂症（SCZ）患者并发高血脂症、糖尿病、肥胖等风险较高，但病因机制研究却尚未明晰。临床研究显示首发SCZ 患者持续使用经典抗精神药物，将不可避免造成自身血脂、血糖异常，引发肥胖、高血脂症、高泌乳素血症，更甚者可引发代谢综合症（MS），这一现状亦成为当前SCZ 治疗用药的局限［1］。近年国内新型抗精神病药物研发，如齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、喹硫平等药物对首发SCZ 治疗效果得以证实，但针对各类药物对首发SCZ 患者用药后糖、脂代谢及血清泌乳素（PRL）的影响却鲜有报道。本研究将本院收治的首发女性SCZ 患者120 例，行单盲、前瞻性研究，评价齐拉西酮与其他抗精神药物对首发女性SCZ患者糖、脂代谢，PRL 及体重的影响，旨在为首发女性SCZ 患者寻找一种疗效更可靠的第二代抗精神病药物，对临床用药选择提供指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入首发SCZ 女性患者120 例，年龄23～49 岁，平均（35.37±6.12）岁，无终止、脱落者。行单盲、随机分组，前瞻性研究，设立4 组，各30 例，分别给予齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、喹硫平单种抗精神病药治疗。各组临床资料比较见表1。纳入标准：（1）符合“国际精神疾病分类方案与诊断标准第10 版（ICD-10）”精神分裂症标准［2］，且为首次发病者；（2）月经周期正常者；（3）PANSS 总分≥60 分者；（4）近3 个月内未使用抗精神药物、H2 受体拮抗剂者；（5）实验室检测血脂血糖、PRL 无异常者；（6）受试者及家属知情同意。排除标准：（1）内分泌疾病者；（2）神经系统疾病者；（3）心脑血管疾病者；（4）酗酒、吸烟者；（5）药物依赖者；（6）单纯性肥胖者；（7）消化系统疾病者；（8）受式药物过敏者。终止、脱落标准：（1）研究观察期间并发严重躯体疾病者；（2）用药依从性差，未遵医嘱用药者；不愿继续参与研究者。本研究获医院伦理委员会审批。

表1 各组临床资料比较［n=30，（±s）］

表1 各组临床资料比较［n=30，（±s）］

组别 年龄（岁） 病程（月） 体重（kg）齐拉西酮组 35.81±6.43 5.85±2.07 55.53±3.67利培酮组 35.14±6.58 5.76±1.96 55.17±3.73阿立哌唑组 36.01±6.71 5.88±2.12 55.42±3.66喹硫平组 35.73±6.68 5.57±2.05 55.36±3.58 F 值 0.10 0.14 0.05 P 值 0.9619 0.9364 0.9848

1.2 治疗方法 （1）齐拉西酮组：选用盐酸齐拉西酮胶囊（江苏恩华药业股份有限公司生产），初始剂量控制为20～40mg/次，2 次/d，视患者病情症状增加至80～160mg/d。（2）利培酮组：选用利培酮分散片（江苏恩华药业股份有限公司生产），初始剂量控制为1mg/次，2 次/d，视患者病情症状增加至3～6mg/d。（3）阿立哌唑组：选用阿立哌唑口崩片（成都康弘药业集团股份有限公司生产），初始剂量控制为10mg/d，视患者病情症状增加至10～30mg/d。（4）喹硫平组：选用富马酸喹硫平片（湖南洞庭湖药业股份有限公司生产），初始剂量控制为100mg/（次·d），酌情增量至200～400mg/d。均持续用药12 周。治疗期间可酌情辅以低剂量苯海索、苯二氮卓类药物，不与其他抗精神病药物联合应用，避免电休克、抗抑郁药物及心境稳定剂使用。

1.3 观察指标 分别于治疗前，用药4、8、12 周后抽取患者晨起空腹静脉血5ml，采用化学发光法检测PRL 水平。采用罗氏Cobas C501 全自动生化检测系统检测患者治疗前、治疗12 周的空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、餐后2h 血糖（2hPG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL），放射免疫法检测治疗前、治疗12 周的空腹胰岛素（INS）、餐后2h 胰岛素（INS2h）水平。分别于治疗前，用药4、8、12 周后监测患者体重变化。采用阳性与阴性症状量表（PANSS）［3］评估其临床疗效，显效（减分率≥50%），有效（减分率25%～49%），无效（减分率≤24%）。采用症状量表（TESS）［4］评估其不良反应。记录患者用药期不良反应症状。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，复测量设计采用重复测量数据的方差分析，采用F 检验，各时间点的组间差异比较采用独立样本t 检验，各组的时间差异比较采用两两比较的方法SNK-q 检验；计数资料采用%表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验；若理论频数＜5，采用Fisher 确切概率法检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床疗效比较 见表2。

表2 各组临床疗效比较［n（%）］

2.2 各组不良反应比较 见表3。

表3 各组不良反应比较［n（%）］

2.3 各组治疗前后PRL 水平比较 见表4。

表4 各组治疗不同时间点PRL水平比较［ng/ml，（±s）］

表4 各组治疗不同时间点PRL水平比较［ng/ml，（±s）］

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与利培酮组比较，#P＜0.05；与阿立哌唑组比较，▲P＜0.05；与喹硫平组比较，△P＜0.05

组别 治疗前 用药4 周 用药8 周 用药12 周 F 值 P 值齐拉西酮组 29.07±7.68 30.25±8.13# 33.59±8.51#▲△ 43.28±10.28*#▲△ 16.45 0.0000利培酮组 28.25±7.55 43.28±7.38* 49.87±8.25* 61.05±11.31* 73.29 0.0000阿立哌唑组 29.16±7.83 33.58±8.29# 41.25±8.36*# 54.26±10.55*# 46.64 0.0000喹硫平组 28.58±8.02 32.14±8.73# 40.28±7.99*# 52.58±10.27*# 43.92 0.0000 F 值 0.09 15.24 19.54 14.29 P 值 0.9650 0.0000 0.0000 0.0000

2.4 各组治疗前后血糖指标比较 见表5。

2.5 各组治疗前后血脂指标比较 见表6。

2.6 各组治疗前后体重比较 见表7。

表5 各组治疗前后血糖指标比较（±s）

表5 各组治疗前后血糖指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别 FPG（mmol/L） HbAlc（%） 2hPG（mmol/L） INS（µIU/ml） INS2h（µIU/ml）治疗前 治疗12 周 治疗前 治疗12 周 治疗前 治疗12 周 治疗前 治疗12 周 治疗前 治疗12 周齐拉西酮组 4.58±0.54 4.71±0.59 4.63±0.47 5.10±0.51* 5.13±0.55 5.21±0.63 8.68±1.67 8.85±1.63 44.79±7.38 41.99±7.04利培酮组 4.57±0.55 5.24±0.59* 4.66±0.48 5.33±0.59* 5.16±0.62 5.63±0.58* 8.71±1.72 7.02±1.28* 45.05±7.56 37.58±7.721）阿立哌唑组 4.52±0.51 4.85±0.63 4.61±0.52 5.17±0.41* 5.11±0.58 5.97±0.62* 8.66±1.83 9.73±1.74* 45.36±8.02 39.25±7.511）喹硫平组 4.57±0.62 5.43±0.66* 4.63±0.55 5.25±0.57* 5.15±0.59 5.23±0.60 8.69±1.75 10.86±1.73* 44.93±7.88 38.15±7.531）F 值 0.07 8.79 0.05 1.08 0.04 10.68 0.00 30.56 0.03 2.07 P 值 0.9753 0.0000 0.9852 0.3614 0.9881 0.0000 0.9996 0.0000 0.9931 0.1079

表6 各组治疗前血脂指标比较（±s）

表6 各组治疗前血脂指标比较（±s）

组别 TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L）治疗前 治疗12 周 治疗前 治疗12 周 治疗前 治疗12 周 治疗前 治疗12 周齐拉西酮组 1.49±0.33 1.53±0.35 4.71±1.33 4.85±1.41 1.42±0.65 1.38±0.61 2.71±0.73 2.91±0.79利培酮组 1.44±0.36 1.60±0.31 4.96±1.35 4.86±1.38 1.38±0.62 1.31±0.57 2.75±0.75 2.95±0.81阿立哌唑组 1.47±0.38 1.55±0.34 4.78±1.39 4.88±1.44 1.39±0.64 1.35±0.52 2.70±0.77 2.99±0.86喹硫平组 1.48±0.35 1.58±0.37 4.72±1.41 4.89±1.43 1.43±0.66 1.34±0.62 2.78±0.78 3.01±0.85 F 值 0.11 0.25 0.21 0.00 0.04 0.07 0.07 0.09 P 值 0.9536 0.8639 0.8862 0.9995 0.9888 0.9738 0.9751 0.9675

表7 各组治疗不同时间点体重比较［kg，（±s）］

表7 各组治疗不同时间点体重比较［kg，（±s）］

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与利培酮组比较，#P＜0.05；与阿立哌唑组比较，▲P＜0.05；与喹硫平组比较，△P＜0.05

组别 治疗前 用药4 周 用药8 周 用药12 周 F 值 P 值齐拉西酮组 55.53±3.67 55.89±3.82# 56.12±3.51#▲△ 56.18±3.87#▲△ 0.19 0.9044利培酮组 55.17±3.73 58.71±3.82* 61.25±3.4* 62.13±3.59* 21.98 0.0000阿立哌唑组 55.42±3.66 55.82±3.76# 59.25±3.17* 61.24±3.71* 18.27 0.0000喹硫平组 55.36±3.58 55.73±3.88# 59.16±3.03* 60.85±3.82* 16.57 0.0000 F 值 0.05 4.32 12.40 15.19 P 值 0.9848 0.0063 0.0000 0.0000

3 讨论

荟萃分析证实，抗精神病药物持续使用8 周（标准剂量）以上，SCZ 患者体重可不同程度（2.15～4.83kg）增长，其可能与5-HT2A 受体阻断及组胺H1 受体拮抗相关，因抗精神病药物引起丘脑下部食欲调节中枢反应机制，增强SCZ 患者食欲，同时因药物形成镇静效应降低患者自身活动量，提高睡眠，导致摄入能量积聚过剩，促成血糖血脂异常，引发肥胖［5］。这类抗精神病用药副作用亦成为精神科较为重视的问题，同时该问题亦对患者用药依从性产生不利影响，增加患者停药复发SCZ 风险。本研究结果证实，齐拉西酮用药12 周后，体重略有上升，但差异无统计学意义（P＞0.05），而其他三种（利培酮、阿立哌唑、喹硫平）药物使用后均存在不同程度体重增加趋势，表明齐拉西酮对SCZ 患者体重影响轻微。侯媛媛［6］证实，齐拉西酮在拮抗5-HT2A 同时对D2 受体、5-HT2A/D2亲和力比值高，对5-HT2C、5-HT1D、5-HT1、α1和H1 受体也有亲和力，降低组胺H1 受体结合，故齐拉西酮对体重并无明显影响。尤其对女性患者体重管理有着积极意义，提升女性SCZ 患者用药依从性。

糖、脂代谢紊乱亦是抗精神病药物治疗中常见问题之一。本资料结果发现，不同的抗精神病药物使用，对女性首发SCZ 患者糖、脂代谢影响亦不同。其中齐拉西酮用药后糖、脂代谢指标影响最轻微，利培酮、喹硫平对患者糖、脂代谢指标影响较严重。提示针对部分高血脂或存在糖、脂代谢紊乱倾向SCZ 患者用药需酌情调整。但本研究中各组TG、TC、HDL、LDL 治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可能与本研究患者抗精神病药物剂量较少及持续用药较短有关。

近年，临床对抗精神病药物引发SCZ 患者血清泌乳素异常的现象研究越发重视。据调查抗精神病药物使用＞12 周，SCZ 女性患者可发生PRL 增高，引发泌乳、乳房再次发育、性欲低下、闭经等症状，对女性患者生理及心理产生不良影响［7］。Kirino［8］调查，利培酮可造成27%～43%的SCZ 患者发生闭经或泌乳。但王秀芳等［9］认为，阿立哌唑、齐拉西酮、喹硫平等新型抗精神病药物对患者PRL 影响较轻微。本研究发现，利培酮用药4 周后即可导致患者PRL 升高，而阿立哌唑与喹硫平则需要用药8 周后才发生PRL 升高，齐拉西酮用药4、8 周后PRL 略有升高，直至用药12 周后PRL 明显升高。表明齐拉西酮对高女性首发SCZ 患者PRL 最小，可能与齐拉西酮对患者D2 受体及5-HT2A/D2 亲和力比值高，形成短暂性D2 受体结合有关，但长期用药亦将产生D2 受体阻断，故齐拉西酮持续用药后仍旧引发PRL 升高。因此在治疗女性首发SCZ 患者过程需结合患者PRL 水平调整用药，避免高泌乳血症发生。

但本研究因样本数小，且未对各组受试患者年龄层次做细化，缺乏年龄等混杂因素对患者糖、脂代谢及PRL 的影响偏倚，需扩大样本量，多中心分析，完善研究，并拓展分析不同抗精神病药物“成本-效果”价值。

综上，齐拉西酮在治疗女性首发SCZ 效果良好，对患者糖、脂代谢及PRL 影响最轻微，且体重无影响，尤为适合女性，增强用药依从性，确保用药质量及药效持续巩固。