TPO-Ab阴性的低甲状腺素血症和SCH与不良妊娠结局的相关性分析

刘媛 齐彩霞 许晓琴 赵祎琪 杨立伟*

根据《2017年美国甲状腺协会妊娠期和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》：妊娠期临床型甲状腺功能减退症（简称甲减）定义为妊娠期间TSH升高和血清FT4浓度降低，且两种浓度均超出妊娠期甲状腺功能特异性参考范围；妊娠期亚临床甲减（SCH）定义为血清促甲状腺素（TSH）大于妊娠期特异参考值范围的上限而血清游离型甲状腺素（FT4）在参考值范围之内；低甲状腺素血症定义为血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10或者5个百分位数（本研究采取第10个百分位数），而血清TSH正常（妊娠期特异参考值的2.5th～97.5th）；单纯性低甲状腺素血症（IMH）是指甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症［1］。本研究旨在对妊娠期SCH/抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性和IMH与不良妊娠结局的关系进行探讨。由于不同人群的妊娠期甲状腺参考值范围有差异，所以本研究中甲状腺功能的参考值范围使用了本院妊娠中期和晚期的参考值范围。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2016年1月至2018年12月在本院产检的19884例孕妇的甲状腺功能水平进行回顾性地评估，排除妊娠早期或孕周不明、TPO-Ab阳性或未检及未在本院生产的孕妇样本，获得妊娠中期孕妇样本6237例及妊娠晚期孕妇样本2370例。按照本院制定的妊娠期甲状腺功能特异性参考值范围（见表1），将妊娠中期和晚期的孕妇各分为甲状腺功能正常组、单纯性低甲状腺素血症组（IMH）和TPO-Ab阴性的亚临床甲减组（SCH/TPO-）。一般资料分析差异均无统计学意义（见表2）。排除标准：既往有甲状腺功能异常及甲状腺结节者；双胎妊娠者；有严重基础疾病者；妊娠前患有糖尿病及高血压者；TPO-Ab阳性者。

表1 妊娠中期和晚期妊娠期甲状腺功能参考值范围

表2 妊娠中期和妊娠晚期IMH组、SCH/TPO-组和甲状腺功能正常组的一般资料比较（）

一般资料 妊娠中期 妊娠晚期IMH组 SCH/TPO-组 正常组 IMH组 SCH/TPO-组 正常组n 95 114 3722 90 36 1541孕周（周） 24.23±1.56 24.17±1.71 23.89±1.96 31.70±2.10 31.20±2.73 31.16±1.92年龄（岁） 30.59±4.38 29.78±3.87 29.45±4.10 30.36±4.35 29.95±4.80 29.27±4.14

1.2 方法 按照本院制定的妊娠期甲状腺功能特异性参考值范围，参照《2017年美国甲状腺协会妊娠期和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》，分别比较妊娠中期和晚期单纯性低甲状腺素血症和TPO-Ab阴性的亚临床甲减组与不良妊娠结局之间的关系。通过采取肘正中静脉血2～3ml，送本院检验中心实验室检测，以3000r/min的速度离心分离出血清，以Beckman Coulter dx-800分析仪测定总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）、TSH、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离型甲状腺素（FT4）以及TPO-Ab水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。对各组数据进行正态性检验，计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以n、%表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠中期和晚期IMH组、SCH/TPO-组和甲状腺功能正常组的母胎不良妊娠结局比较 见表3、4。

表3 妊娠中期和妊娠晚期3组孕产妇不良妊娠结局发生例数/发生率比较［n（%）］

表4 妊娠中期和妊娠晚期3组胎儿/新生儿不良妊娠结局发生例数/发生率比较［n（%）］

2.2 妊娠中期和妊娠晚期3组新生儿体重的比较 见表5。

表5 妊娠中期和妊娠晚期3组新生儿体重的比较（）

表5 妊娠中期和妊娠晚期3组新生儿体重的比较（）

分组 妊娠中期 妊娠晚期IMH组 SCH/TPO-组 正常组 IMH组 SCH/TPO-组 正常组n 80 55 3370 78 19 1392体重(g) 3418.26±466.02 3405.45±310.31 3343.48±428.11 3419.00±432.33 3416.25±384.88 3349.76±446.12

3 讨论

SCH通常被认为与不良妊娠结局有关。2017年ATA指南提供了所有可用的孕妇SCH对妊娠的影响研究分析，其中11项研究发现SCH与早产、流产、剖宫产率、胎儿宫内窘迫、新生儿视力低下、新生儿神经系统发育迟缓、新生儿低体重、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎膜早破等不良妊娠结局相关［2-12］，其中只有4项研究考虑到TPO抗体的影响。有学者报道，即使不合并甲状腺功能异常，妊娠期TPO抗体阳性的妇女子代神经发育异常地风险也会增加［13-14］。所以作者剔除了TPO抗体阳性的病例，对TPO抗体阴性的SCH与不良妊娠结局的相关性进行研究，发现其与孕母的不良妊娠结局如子痫前期、GDM、胎盘早剥、胎膜早破、产后出血的发生率及剖宫产率，与甲状腺功能正常组相比无明显差异；其胎儿的不良妊娠结局如早产、巨大儿、低出生体重及新生儿窒息，与甲状腺功能正常组相比，两者之间也无明确的相关性。因而认为TPO-Ab阴性的SCH与不良妊娠结局无关。

同时，本研究发现单纯性低甲状腺素血症与GDM关系密切，妊娠期中期或妊娠晚期的单纯性低甲状腺血症，其合并GDM的发病率分别为14.74%和16.67%，显著高于正常组的7.98%和7.46%或TPOAb阴性的SCH组的7.27%和0。有关妊娠期单纯性低甲状腺素血症的研究较少。一项针对GDM的妊娠结局研究中发现，其合并单纯性低甲状腺血症的发生率较高，推测妊娠期糖代谢的变化可能影响FT4的水平［15］。GDM对单纯性低甲状腺素血症的影响机制尚不清楚，其原因可能是患有GDM孕妇的体内有严重的代谢紊乱，会对体内甲状腺组织产生抵抗反应；另外一个潜在可能是因为糖尿病患者体内肾上腺皮质激素的改变引起脱碘酶的变化，最终影响妊娠期甲状腺功能。而在一项对妊娠期甲状腺功能变化的研究中发现［16］，低甲状腺素水平与GDM相关，且发现TSH与GDM无关。该研究发现GDM组孕妇在妊娠早期和中期即呈现显著降低的FT4水平或升高的FT3水平及FT3/FT4比率，提出在妊娠早期高FT3可能是GDM高风险的指标。分析妊娠期单纯性低甲状腺素血症与GDM的相关性，可能与甲状腺激素调节肝脏糖异生、肠道对葡萄糖的吸收和外周组织中葡萄糖的摄取等机制有关，并且甲状腺激素还可能通过调节葡萄糖转运蛋白的信使RNA和蛋白质的表达促进加速糖原分解，并改变循环胰岛素水平和反调节激素。本研究中作者在对合并GDM的15例妊娠晚期单纯性低甲状腺素血症患者做进一步分析时发现，除外妊娠早、中孕期未曾行甲状腺功能检测的4例患者，余11例发现妊娠早期或者中期的FT4均处在正常较低水平，且大多呈现从早孕至中孕逐渐下降的趋势，提示低甲状腺素血症可能干扰糖代谢从而发生GDM。

此外，本研究发现，单纯性低甲状腺素血症除与GDM密切相关外，妊娠中期的单纯性低甲状腺素血症还与产后出血、胎膜早破和巨大儿相关。作者对单纯性低甲状腺素血症组29例GDM、12例巨大儿、3例产后出血及30例胎膜早破行进一步分析，发现这些不良妊娠结局之间相互独立。有研究发现甲状腺功能减退可能引起脂代谢的异常，其机制主要与甲状腺激素下降有关［17］。而胎膜早破的影响因素较多，难以明确，但如合并妊娠期脂代谢异常，也许可以通过影响胎膜的稳定性而引发胎膜早破。以上这些都需要更多的进一步研究来明确。

综上所述，本研究发现，SCH/TPO-与母胎不良妊娠结局之间无明显相关性；而单纯性低甲状腺素血症与GDM关系密切，且提示甲状腺功能减退发生GDM可能与低FT4而非高TSH有关；单纯性低甲状腺素血症还与产后出血、胎膜早破及巨大儿有关，且这些不良妊娠结局之间各自独立。