地特胰岛素联合门冬胰岛素对GDM患者血糖控制及妊娠结局的影响

徐丽娟 纪毅梅 周艳茹 王芸 郑新燕

妊娠期糖尿病（GDM）是指孕妇首次出现糖代谢异常或确诊为糖尿病，其是一种特殊的糖尿病类型，通常病发于妊娠中晚期，相关调查研究显示，＞80%糖尿病孕妇均为GDM，国外报道GDM的发生率为1%～14%，我国发生率为5%左右，且近年来呈现明显上升趋势［1］。虽然GDM孕妇产后血糖代谢能够恢复正常，却会增加其Ⅱ型糖尿病的患病风险，且GDM对母婴健康亦会造成一定威胁，导致不良妊娠结局［2］。妊娠期糖尿病的血糖控制可通过饮食疗法、运动疗法、血糖监控、药物治疗、健康宣教等措施，但高血糖若无法被有效控制则需采用药物干预［3］，而对于GDM的治疗药物大多为降糖药物与胰岛素，胰岛素是一种高分子蛋白，无法通过胎盘，能有效降低血糖且具有较好的安全性，门冬胰岛素则是一种胰岛素类似物，其控制血糖的有效性及安全性亦在不断完善。门冬胰岛素起效快、峰值高、作用时间短，可于餐前注射后立即进食，能够有效控制餐后血糖，避免餐前低血糖发生［4］；鱼精蛋白锌胰岛素是中效人胰岛素，在强化治疗方案中常被用作基础胰岛素［5］；地特胰岛素是长效胰岛素类似物，其能够持续作用24h，与生理性的基础胰岛素分泌相接近，能够使多数患者血糖达标，同时地特胰岛素起效慢，24h内作用峰值低且差异小，因此发生低血糖风险更低［6］。本资料选取100例GDM孕妇为观察对象，探讨地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗GDM的有效性及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院产科2018年11月至2019年11月收治的100例GDM孕妇开展随机对照前瞻性研究。依据患者入院顺序进行编号，以编号单双数不同分为观察组和对照组，观察组50例，年龄22～35岁，平均（28.35±3.24）岁；体质量指数（BMI）23～28kg/m2，平均（25.87±2.04）kg/m2；孕周 22～28周，平均（25.59±4.06）周；孕次 1～3次，平均（1.87±0.35）次。对照组50例，年龄20～33岁，平均（27.86±3.18）岁 ；BMI 22～28kg/m2，平均（25.95±1.88）kg/m2；孕周22～28周，平均（25.42±3.62）周；孕次1～3次，平均（1.91±0.28）次。经统计学分析，两组年龄、BMI、孕周及孕次等基础资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：符合《美国妇产科医师协会临床实践指南——妊娠期糖尿病》中相关诊断标准［7］；于本院门诊定期产前检查并住院分娩产妇；经过饮食控制结合运动血糖仍控制不理想；单胎妊娠；血常规等检查结果正常；均知情同意基础餐前胰岛素强化治疗，签署知情同意书，医院伦理委员会审核、批准并通过。排除标准：糖尿病合并妊娠；近期使用降糖药物；甲状腺疾病；自身免疫性疾病；内分泌疾病；多囊卵巢综合征；子宫肌瘤；其它产科并发症或合并症；急慢性炎症；近期感染者；糖尿病家族史；吸烟或嗜酒等不良嗜好；恶性肿瘤；对本研究药物过敏或具备禁忌症者；心、肝、肾等重要器官严重功能障碍或不全者。

1.2 方法 两组均予以健康教育、合理饮食控制及运动等常规干预，并定期监测血糖，血糖控制不理想的孕妇，两组均予以门冬胰岛素（丹麦诺和诺德公司，诺和锐特充，规格为3ml：300U）注射1IU/（kg·次），2次/d，于餐前1h左右进行皮下注射。对照组在常规基础上予以鱼精蛋白锌胰岛素（丹麦诺和诺德公司，诺和灵N笔芯，规格为3ml：300U）睡前注射1IU/（kg·次·d）。观察组在常规基础上予以地特胰岛素（丹麦诺和诺德公司生产，诺和平特充，规格为3ml：300U）注射1IU/（kg·次），2次/d，于餐前1h左右进行皮下注射。依据患者血糖水平调整胰岛素用量，每隔2～3d调整1次，调整2～4U/次，剂量个体化，直至血糖全部达标，并维持血糖持续达标直至分娩停药。

1.3 观察指标 （1）血糖达标时间：GDM目标血糖水平［8］：空腹血糖（FPG）及饭前30min血糖范围为3.3～5.3mmol/L，餐后2h血糖（2hPG）血糖范围4.4～6.7mmol/L，比较两组血糖水平达标时间。（2）不同血糖指标及胰岛素水平：两组均于治疗前及治疗12周后，静脉采血3～5ml，以3000r/min离心10min后收集血清，采用美国强生公司surestep血糖检测仪检测FPG及2hPG水平；采用糖化分析仪检测糖化血红蛋白（HbA1c）水平，采用化学发光免疫分析法检测空腹胰岛素（FINS）水平。（3）胰岛抵抗及胰岛功能：比较两组治疗前及治疗12周后的胰岛抵抗指数（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5［9］，胰岛功能指数（HOMA-β）=FINS×20/（FPG-3.5）［9］。（4）脂联素及瘦素水平：治疗前及治疗12周后，采用酶联免疫法检测两组脂联素及瘦素水平。（5）妊娠结局：随访至分娩结束，比较两组妊娠期高血压、剖宫产、巨大儿、新生儿低血糖及分娩时间等妊娠情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以（）表示，符合正态分布且方差齐，同时间点组间比较采用独立样本t检验，不同时间点组内比较采用配对t检验；计数资料采用n和%表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖达标时间比较 观察组血糖达标时间为（7.38±2.86）d，对照组血糖达标时间为（12.96±2.01）d，两组比较差异具有显著性（P＜0.05）。

2.2 两组不同血糖指标及胰岛素水平比较 见表1。

表1 两组不同血糖指标及胰岛素水平比较（）

表1 两组不同血糖指标及胰岛素水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 n FPG（mmol/L） 2hPG（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 8.25±0.68 4.66±0.54* 9.38±0.72 6.21±0.82*对照组 50 8.17±0.72 5.58±0.66* 9.41±0.59 7.01±0.53*t值 0.571 7.629 0.228 5.794 P值 0.569 0.000 0.820 0.000续表组别 n HbA1c（g/L） FINS（mIU/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 7.55±1.02 5.08±0.86* 9.05±1.22 8.35±0.44*对照组 50 7.39±1.06 5.94±0.71* 9.11±0.85 8.42±0.38*t值 0.769 5.453 0.285 0.851 P值 0.444 0.000 0.776 0.397

2.3 两组胰岛抵抗及胰岛功能比较 见表2。

表2 两组胰岛抵抗及胰岛功能比较（）

表2 两组胰岛抵抗及胰岛功能比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 n HOMA-IR HOMA-β治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 3.32±0.31 1.51±0.22* 38.11±4.31 143.97±15.33*对照组 50 3.31±0.28 2.09±0.25* 39.01±4.19 80.96±9.12*t值 0.169 12.315 1.059 24.98 P值 0.866 0.000 0.292 0.000

2.4 两组脂联素及瘦素水平比较 见表3。

表3 两组脂联素及瘦素水平比较（）

表3 两组脂联素及瘦素水平比较（）

组别 n 脂联素（mg/L） 瘦素（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 26.59±5.63 55.64±10.41 6.02±0.88 3.34±0.62对照组 50 27.01±4.86 42.96±12.33 5.96±0.79 4.82±0.52 t值 0.399 5.556 0.359 12.933 P值 0.691 0.000 0.721 0.000

2.5 两组妊娠结局比较 见表5。

表5 两组妊娠结局比较［n（%）］

3 讨论

GDM是由于妊娠期胰岛素分泌相对不足所导致，引起患者血糖异常升高，目前临床对于该病的发病机制尚未完全明确，但认为可能与患者体内发生胰岛素抵抗或者胰腺功能障碍相关［10］。若运动或饮食控制无法有效控制血糖，临床多采用降糖药物或胰岛素治疗，胰岛素能够与细胞上胰岛素受体结合，加快机体对糖分的摄取，并抑制糖原分解，从而有效控制血糖水平［11］。门冬胰岛素是一种可溶性的胰岛素类似物，能够长期存在机体内，起效快、峰值水平高、持续时间短，其控制糖尿病患者餐后血糖的效果较合成人胰岛素更稳定。地特胰岛素亦是一种胰岛素类似物，与其它同类型胰岛素相比，其可持续发挥24h降糖作用，作用时间长。既往已有相关文献报道两种药物的降血糖效果［12-13］，而本资料的创新之处在于选取妊娠期糖尿病孕妇这一特殊群体作为观察对象，比较降糖效果的同时还比较其对于HbAlc、HOMA-IR及HOMA-β、脂联素及瘦素的影响，以分析其作用机制。

本资料结果显示，观察组FPG、2hPG较对照组改善幅度更显著，而HbAlc是临床认为糖尿病监测的最佳指标之一，其是机体内己糖与血红蛋白通过不可逆非酶促反应结合而成的糖蛋白，HbA1c与机体血糖水平呈正相关，其随着血糖水平升高而升高，能够有效反映机体血糖水平，观察组较对照组HbA1c下降更明显，说明地特胰岛素联合门冬胰岛素能够有效控制GDM孕妇血糖水平，门冬胰岛素起效快、峰值高，地特胰岛素降糖作用时间长，两者联合运用，相辅相成，弥补门冬胰岛素作用时间短的不足，共同促进GDM患者血糖水平恢复并维持正常，避免低血糖的发生。

既往相关研究证实［14］，脂联素及瘦素是机体脂肪组织分泌的细胞相关因子，能够在机体胰岛素抵抗病理过程中发挥作用，瘦素可通过激活并抑制交感及副交感神经，降低机体分泌胰岛素，导致机体出现胰岛素抵抗现象；而脂联素具有较高的特异性，其能够增强相关组织对于胰岛素的敏感性，从而提高降糖效果［15］。若机体处于病理状态时，瘦素水平升高，脂联素水平降低，加重GDM患者病情。同时，胰岛素抵抗状态下，会导致胰岛素降糖作用减弱，机体血糖水平异常上升，因此HOMA-IR与HOMA-β能够侧面反映机体调节血糖水平。本资料中，治疗后，观察组HOMA-β、脂联素显著高于对照组，HOMA-IR、瘦素显著低于对照组，提示地特胰岛素联合门冬胰岛素能够改善GDM患者胰岛素抵抗力及胰岛细胞分泌功能，调节机制可能与脂联素、瘦素的调控作用密切相关，但具体何种机制，还有待进一步研究证实。另外，通过随访发现，两组妊娠结局比较无显著差异，说明地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗GDM对母婴结局无明显影响，具有较高的安全性。

综上所述，地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗GDM，能够显著提高血糖控制效果，降低胰岛抵抗，提高胰岛分泌功能，认为与调控脂联素、瘦素水平相关，且两者联合运用安全可靠，不会增加妊娠不良结局。