伏立康唑治疗重症患者侵袭性真菌感染的疗效和安全性评价

郑锦燕　曾娟娟　宁易平

伏立康唑治疗重症患者侵袭性真菌感染的疗效和安全性评价

郑锦燕曾娟娟宁易平

目的 评价伏立康唑治疗重症患者侵袭性真菌感染（IFI）的疗效和安全性。方法 120例合并IFI重症患者随机分为观察组和对照组，每组各60例，分别给予伏立康唑和两性霉素B脂质体治疗。评价两组的临床疗效、转阴率和安全性。结果 观察组总有效率为71.67% （43/60），对照组为68.33% （41/60），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组转阴率为73.33% （44/60），对照组为70.00% （42/60），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组不良反应发生率为26.67% （16/60），对照组不良反应发生率为70.00%（42/60），观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 伏立康唑治疗重症患者IFI的临床疗效与两性霉素B脂质体相当，但其安全性明显优于两性霉素B脂质体。

重症患者 侵袭性真菌感染 伏立康唑 两性霉素B脂质体

侵袭性真菌感染（IFI）主要是指真菌侵入人体的血液、组织中，并在其中生长繁殖导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变和病理过程［1］。ICU患者IFI发病率不断增加，已成为导致重症患者死亡的主要原因。ICU患者具有疾病危重、治疗复杂、体质差等特点，因此治疗IFI的药物不仅要疗效确切，且安全性好。伏立康唑是新型的第2代三唑类广谱抗真菌药物，临床研究显示其对假丝酵母菌和曲霉菌属的抗菌活性非常显著［2］。为了进一步探讨伏立康唑对重症患者合并IFI的疗效和安全性，作者进行了前瞻性的随机对照分析，将其与两性霉素B进行比较，报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 选取2010年1月至2014年4月入住ICU并诊断为IFI的患者120例，所有患者均为确诊或拟诊病例。患者接受过放疗、化疗、糖皮质激素、免疫抑制剂或创伤诊治等其中≥1项诊疗操作。所有患者均签署知情同意书，本项目得到本院伦理委员会的批准。研究设计为平行对照、开放性试验。120例患者按照1：1分配原则，根据随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组各60例。观察组中男32例，女28例；年龄28～81岁，平均年龄（53.58±12.49）岁。包括重症肺炎20例、恶性血液病17例、急性胰腺炎5例、肺癌9例、慢性阻塞性肺病6例、肝移植3例，肺部感染40例、血液感染6例、腹腔感染2例、尿路1例、肺部合并血液感染5例、肺部合并尿路感染4例、肺部合并消化道感染2例。对照组中男34例，女26例；年龄24～80岁，平均年龄（52.86±11.79）岁。包括重症肺炎17例、恶性血液病23例、急性胰腺炎5例、肺癌8例、慢性阻塞性肺病3例、肝移植4例，肺部感染42例、血液感染7例、腹腔感染2例、尿路1例、肺部合并血液感染5例、肺部合并尿路感染3例、肺部合并消化道感染2例。两组患者年龄、性别、疾病类型和感染部位等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。IFI诊断标准：依据2008年中华医学会重症医学分会组织相关专家制定的《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》，将IFI患者分为确诊、拟诊和疑似三种。确诊：患者在活检或尸检组织中或正常部位标本无菌培养获得真菌感染的组织学或微生物证据；拟诊：免疫缺陷患者存在与临床表现一致的微生物学和影像学证据。疑似：免疫缺陷患者存在与临床表现一致的影像学证据。但未获得微生物学证据。

1.2治疗方法 两组患者入住ICU后，均积极治疗原发病。诊断IFI后，给予抗真菌药物治疗。观察组给予伏立康唑，静脉滴注，负荷剂量（第1个24 h）6mg/kg，给药1 次/12h，维持剂量（开始用药24h后）4mg/kg，给药1次/12h，2次/d。对照组给予两性霉素B脂质体，首日负荷剂量0.1 mg/kg，静脉滴速≤30滴/min，第2天增加剂量至0.25～0.50 mg/kg，然后逐日增加剂量至1～3 mg/kg维持治疗。两组疗程10～30 d。

1.3评价指标 （1）临床疗效：根据1993年卫生部颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》进行评定，分为痊愈、显效、进步和无效4级。痊愈：临床症状和体征消失，实验室检查恢复正常，病原学培养转阴。显效：病情得到明显好转，但痊愈4项标准中有1项未达到。进步：用药后病情有所好转，但不明显。无效：用药后病情无明显变化甚至加重。痊愈+显效=总有效，计算总有效率。（2）病原学培养转阴率：治疗后收集患者的深部痰标本、尿液、血液、腹腔穿刺液等标本，镜检或培养治疗前发现真菌，而治疗后同一患者同一部位未发现真菌，则为转阴，计算转阴率。（3）安全性评价：治疗期间定期检查患者的体温、体征等，常规监测血常规、尿常规、肾功能、肝功能、电解质、血气分析等，评价治疗期间出现的不良事件。根据不良事件与用药的关系，分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关5级，将前3级统一为药物的不良反应，统计不良反应发生的类型和发生率。

2　结果

2.1两组临床疗效比较 见表1。

表1　两组临床疗效比较［n（%）］

2.2两组转阴率比较 见表2。

表2　两组转阴率比较（n）

2.3两组安全性评价 见表3。

表3　两组安全性评价［n（%）］

3　讨论

ICU一直都是IFI高发科室［3］。一旦发生IFI，患者的病死率明显增加。选用合理有效的抗真菌药物是治疗的关键。伏立康唑是第2代三唑类抗真菌药物，于2002年在美国上市，是目前对氟康唑结构进行修饰最成功的化合物，其用氟嘧啶基团取代了氟康唑的三唑环结构，并增加了一个α甲基。其抗真菌的作用机制［4］为：氮唑环的4位氮原子上的孤对电子可以和14α-去甲基化酶（P450DM）的血红素辅基铁原子形成配位键，从而使P450DM无法与氧原子结合，进而阻断其对底物的羟基化反应，抑制真菌体内的麦角甾醇的生物合成；另一方面造成细胞内的羊毛甾醇和14α-甲基化甾醇大量蓄积，使真菌膜的脂质成分发生改变，从而对细胞膜的通透性和流动性造成影响，并影响膜上酶的生物活性，进而影响真菌的生长。体外试验显示该药具有明显的广谱抗真菌活性，对氟康唑治疗失败的假丝酵母菌也具有良好的活性，且对曲霉菌属的抑制活性尤为显著。其主要的不良反应为肝毒性。两性霉素B是从链霉菌培养液中分离得到的多烯类抗真菌药物，其主要抗菌机制是与真菌细胞上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致真菌内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而发挥抗真菌作用。两性霉素B采用脂质体膜进行包裹，明显提高其临床疗效，但其严重的肝肾毒性依然限制其临床应用。

本资料结果显示，观察组和对照组的总有效率分别为71.67%和68.33%，差异无统计学意义（P＞0.05），说明两种药物的临床疗效基本相当。病原学方面，两组均鉴定出7种真菌，其中以假丝酵母菌所占比重最高，而又以白色假丝酵母菌最为常见，除假丝酵母菌外，两组又可见一定数量的烟曲霉菌、新型隐球菌和毛霉菌。结果显示两组转阴率分别为73.33%和70.00%，差异无统计学意义（P＞0.05），说明两种药物杀灭真菌的作用相当。值得一提的是，两种药物对烟曲霉菌、新型隐球菌和毛霉菌100%清除，但对假丝酵母菌的清除作用在70%左右，说明假丝酵母菌的耐药性非常强。安全性方面，观察组16例出现不良反应，但均轻微可控，转氨酶升高7例，经护肝和对症治疗后肝功能明显恢复，低钾血症2例，经补钾后恢复正常，皮疹5例，停药后自行消失，呕吐2例，给予镇吐药物等恢复正常。对照组出现转氨酶升高4例、肾毒性15例、高热寒症6例、低钾血症17例，由于两性霉素B主要经肾脏排泄［5］，其中肾毒性非常常见，这限制其临床应用。

综上所述，伏立康唑治疗重症患者IFI的临床疗效和抗真菌作用基本与两性霉素B脂质体相当，但其不良反应轻微、发生率低，无两性霉素B的肾毒性，可能更适合重症患者应用。

1 徐宁，李双玲，冯汝立，等.SICU侵袭性真菌感染临床监测研究. 中华医院感染学杂志，2014，24（21）：5236～5238.

2 刘涛，石翠翠，张晓培，等. 伏立康唑治疗重型肝炎并发侵袭性肺曲霉菌病的疗效. 江苏医药，2013，39（5）：548～550.

3 秦志刚，安维维，莫庆招，等. 重症患者侵袭性真菌感染危险因素的相关分析. 世界最新医学信息文摘（电子版），2013，13（28）：13，20.

4 王玲.伏立康唑与伊曲康唑序贯治疗恶性血液病患者侵袭性真菌感染的疗效及安全性评价.中华实验和临床感染病杂志（电子版），2013，7（2）：234～237.

5 黄耘，于永祥，王思力，等.伏立康唑对血液肿瘤合并侵袭性真菌病患者的病原学及疗效分析.中国生化药物杂志，2014，34（9）：146～148.

浙江省丽水市公益性应用技术项目（2012JYZB75）

323000 浙江省丽水市人民医院重症医学科

1.4统计学方法 采用SPSS 12.0统计软件。计数资料以n和%表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。