预测新诊断癫痫患者单药治疗效果的多因素Cox回归分析

晏玉奎　沈　双　王　庄

预测新诊断癫痫患者单药治疗效果的多因素Cox回归分析

晏玉奎沈双王庄

目的 分析新诊断癫痫患者药物治疗效果不佳的因素。方法 收集125例新诊断癫痫患者的临床资料，以开始治疗后初次发作时间和治疗失败时间为观察指标，采用多因素Cox回归，分析癫痫患者临床资料对药物治疗效果的影响。结果 多因素Cox回归分析显示：癫痫家族史、治疗后脑电图（EEG）癫痫波样异常、治疗前发作次数多是影响治疗后初次发作时间的因素。而治疗后EEG癫痫波样异常、继发性癫痫、头颅影像学异常、部分性发作是影响治疗失败时间的因素。结论 具有EEG癫痫波样异常、癫痫家族史、治疗前发作次数多、部分性发作、继发性癫痫、头颅影像学异常是新诊癫痫患者早期药物治疗效果差的危险因素。

癫痫 单药治疗 初期治疗 危险因素

研究发现初期控制不佳的患者容易发展为耐药性癫痫［1］，癫痫的早期治疗强调单一合理的用药，通过合理的药物治疗能使70%～80%的患者可以得到有效控制，然而在临床实践中，不正规治疗、延迟治疗等因素制约着新发癫痫的控制，因此早期正规合理治疗显得尤为重要。本文拟通过前瞻性研究，观察影响癫痫患者早期药物治疗效果的因素，为尽早临床预测癫痫预后提供理论依据，报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 收集自2010年1月至2012年10月在本院门诊就诊或住院的新诊断癫痫患者125例，其中男68例，女57例；年龄9～64岁，平均（17.10±8.65）岁。病程13～19个月，平均（48.1±26.5）个月。部分性发作85例、全面性发作40例。原发性癫痫92例、继发性癫痫33例。采用癫痫数据库登记患者早期和随访期间的信息。所有患者均行脑电图（EEG）、头颅CT或MR 、血常规、肝肾功能等检查。临床有明确的非诱发性痫样发作，依照1981年国际抗癫痫联盟关于发作分类诊断标准确定患者的诊断及发作类型诊断。排除标准：药物治疗顺应性差；生活无规律，有明显的癫痫诱发因素，如睡眠剥夺、高热、长期酗酒戒断等；全身疾病如低血糖等导致痫样发作；恶性病变；进行性或变性疾病；妊娠或哺乳期妇女；有严重的肝肾疾病等患者。参考最新国际抗癫痫联盟初期单药治疗癫痫指南［2］，根据癫痫发作类型，给予合理抗癫痫药（AEDs）治疗，具体药物不作要求。所有患者均知情同意。

1.2方法 采用前瞻性研究，观察影响癫痫患者早期治疗效果的因素。观察登记随访指标包括：（1）性别、年龄、初次发作年龄。（2）睡眠中发作：在整个病程中，有≥50%的癫痫在睡眠中发作。（3）发作类型：①部分性发作或继发全面性发作。②全面性发作。（4）病因：原发性、隐源性、症状性。（5）癫痫家族史。（6）围产期异常史：出生时有早产、难产、窒息、缺氧及其他异常影响患者出生时的评分。（7）热性惊厥史。（8）既往脑损害病史：包括各种原因如脑部感染、外伤、手术、肿瘤、卒中等所致的脑损害。（9）神经功能缺损：客观症状和/或临床检查发现的体征。（10）精神异常：包括抑郁、焦虑等各种情感和行为障碍，AEDs副作用除外。（11）智能低下：癫痫患者早期临床认知检查发现的明显认知障碍，AEDs副作用除外。（12）头颅影像学异常：与痫样发作高度相关的头颅影像学异常。（13）EEG异常：明确的局灶性或多灶性尖（棘）波和（或）棘（尖）慢综合波发放。（14）治疗前发作次数：分为＜10次及≥10次两个等级。（15）初次发作至治疗时间：分为＜1年及≥1年两个等级；对治疗患者每3个月通过门诊或电话进行随访观察，详细记录患者的发病情况。1.3 主要观察指标 （1）治疗后至稳定期第1次发作时间。（2）治疗后至治疗失败时间：治疗失败是指疗效不佳或不能耐受不良反应，或者两者均存在，进一步需要调整药物，其中疗效不佳是指治疗观察期3个月，仍需要更换或添加其他AEDs。不能耐受不良反应是指出现皮疹等过敏反应或者其他严重的不良反应如肝肾功能损害，严重认知功能下降等，以及患者或家属坚持认为不能耐受［3］。

1.4统计学方法 采用SPSS15.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。对单因素分析中P＜0.2的因素进行Cox多因素回归分析，对影响患者入组后稳定期初次发作时间及治疗失败时间的因素进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1影响入组后稳定期初次发作时间的危险因素 单因素Cox回归分析发现P＜0.2的因素有女性、癫痫家族史、治疗前发作次数、治疗后EEG癫痫波样异常，将上述观察因素进行多因素Cox回归分析显示：癫痫家族史、治疗后EEG癫痫波样异常、治疗前发作次数是影响治疗后稳定期初次发作时间的因素。

3　讨论

癫痫患者的早期药物治疗反应常预示患者的预后，Kwan等［4］在初诊的癫痫患者长期随访研究中发现，早期用药无效的患者随着不断换药，治疗效果不佳，最终治疗成功率仅为11%。因此，强调早期正规、合理的治疗癫痫，对于一些治疗效果差的患者，可以采取非药物手段治疗，以期达到满意的控制效果。为了早期预测癫痫患者对药物治疗的敏感性，本资料采用稳定期初次发作时间和治疗失败时间作为2个不同观察指标，发现具有癫痫家族史、治疗前发作次数多、继发性癫痫病因、药物治疗后EEG仍有癫痫波样异常、头颅影像学异常、部分性发作类型，是影响患者早期治疗效果的因素。

流行病学研究表明遗传因素是癫痫发病的基础，是癫痫发作独立危险因素［5］。药物干预后，具有家族史的患者仍具有高度复发风险。本资料显示，癫痫家族史是影响癫痫初次药物治疗后再发的因素，与初次药物治疗失败无关，因此对于具有家族史的患者，其总体预后仍需进一步探讨。脑电图是诊断癫痫必备的检查，也是患者撤药、预后判断的重要参考指标。脑电图异常，尤其是治疗后仍有脑电图癫痫波样发放的患者，其治疗成功几率差，本资料显示治疗前EEG癫痫波异常均是影响治疗后再发及单药治疗失败的独立危险因素。另外，治疗前发作次数多（≥10次）是早期治疗后容易复发的因素，但不影响整体预后。同时还发现继发性癫痫以及与癫痫发作高度相关的头颅影像学异常是患者初次治疗失败的危险因素，严格意义上说，均属于症状性癫痫病因范畴，因此对于有明确病因的患者，其治疗效果不佳，预后差。

1 Baulac M，Patten A，Giorgi L. Long-term safety and efficacy of zonisamide versus carbamazepine monotherapy for treatment of partial seizures in adults with newly diagnosed epilepsy： Results of a phase III，randomized，double-blind study. epilepsia，2014，55（10）：1534～1543.

2 ILAE Subcommission on AED Guidelines.Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes.Epilepsia，2013，54（3）： 551～563.

3 SANAD Study Group.The SANAD study of effectiveness of carb amazepine，gabapentin，lamotrigine，oxcarbazepine，or topiramate for treatment of partial epilepsy： an unblinded randomised controlled trial. Lancet，2007，369（12）： 1000～1015.

4 Kwan P，Brodie MJ.Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med，2000，342（11）： 314～319.

5 吴光声，高峰，沈征，等.10个全面性癫痫伴热性惊厥附加症家系的SCN1A基因突变筛查研究.解放军医学杂志，2014，39（10）： 804～807.

313000 浙江省湖州市中心医院神经内科

2.2影响入组后治疗失败时间的危险因素 单因素Cox回归分析发现P＜0.2的因素有部分性发作类型、治疗前发作次数、治疗后EEG癫痫波样异常、头颅影像学异常、继发性癫痫、睡眠中发作，将上述观察因素进行多因素Cox回归分析显示：治疗后EEG癫痫波样异常、继发性癫痫、头颅影像学异常、部分性发作是影响入组后治疗失败时间的因素。