GDF15 NT-proBNP ACR水平与冠状动脉药物支架植入术后再狭窄的相关性分析

林萍 王琴 任谦

GDF15 NT-proBNP ACR水平与冠状动脉药物支架植入术后再狭窄的相关性分析

林萍 王琴 任谦

目的 探讨冠状动脉支架植入术后患者血清生长分化因子15（GDF15）、血浆N末端B型钠尿肽（NT-proBNP）、尿微量白蛋白肌酐比（ACR）水平变化与冠状动脉支架内再狭窄的相关性。方法 收集2012年1月至2015年1月100例行冠状动脉药物支架植入术患者的临床资料。于冠状动脉支架植入术1年后复查冠状动脉造影。观察患者血清GDF15、NT-proBNP、ACR水平与支架内再狭窄的相关性。结果 50例发生支架内再狭窄的患者其GDF15、NT-proBNP、ACR水平比50例未发生再狭窄的患者明显升高（P＜0.05）。且GDF15与NT-proBNP（person值0.265，P＜0.01）及ACR（person值0.210，P＜0.05）具有相关性。结论 血清GDF15、NT-proBNP、ACR水平升高对冠状动脉支架植入术后再狭窄具有预测价值，三者联合检测可能成为临床随访观察指标。

生长分化因子15 血浆N末端B型钠尿肽 尿微量白蛋白肌酐比 冠状动脉支架内再狭窄

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）能立即开通狭窄的冠状动脉血管，缓解心肌缺血。但手术后药物支架内再狭窄发生率仍达7.4%～22%［1-2］。PCI术后炎性因子合成与释放及炎性细胞的聚集、浸润是支架内再狭窄的重要机制。在支架内再狭窄的形成过程中起着重要作用［3］。生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子β超家族的成员之一，其在心血管疾病和炎症时高表达，在不同病理条件下发挥促凋亡和抗凋亡、促血管再生和抗血管再生、促增殖、抗炎及抑制免疫等特性［4-5］。本文探讨冠状动脉支架植入术后患者GDF15、NT-proBNP、ACR水平与支架内再狭窄的相关性。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2012年1月至2015年1月本院行冠状动脉支架植入术的冠心病患者100例，支架内再狭窄患者50例和未发生支架内再狭窄患者50例。其中男72例，女28例；中位年龄（65.9±8.5）岁。排除：既往存在心肌梗死、心肌病、心脏瓣膜病、心力衰竭、慢性阻塞性肺部疾病；肿瘤、严重肝肾功能不全、感染性疾病等。所有患者支架植入1年后复查冠状动脉造影。根据冠状动脉造影复查情况分为：支架内再狭窄组（观察组）和支架内未再狭窄组（对照组）。其中支架内再狭窄定义为冠状动脉造影支架内或支架边缘5 mm内狭窄度＞50%。根据再狭窄病变造影特点，将其分为局限性病变组和非局限性病变组两组。局限性病变定义为病变长度≤10mm，病变位于支架内、支架近端或远端。非局限性病变包括支架内弥漫、增生或闭塞病变。不满足上述支架内再狭窄定义归为非支架内再狭窄。各组在冠状动脉支架植入术后均按常规服用氯吡格雷、拜阿司匹林、阿托伐他汀、ACEI、倍他乐克缓释片及硝酸酯类等药物，两组服药无差异。各组患者性别、年龄、血压、血糖、血脂等一般资料差异均无统计学意义（见表1）。

表1 各组基线资料比较（x±s）

1.2 方法 （1）生化指标测定：所有患者于冠状动脉支架植入术后1年后住院复查，抽取空腹静脉血3～5ml，采用生化分析仪检测血脂、血糖、N末端B型钠尿肽（NT-proBNP），同时留尿检测尿微量白蛋白肌酐比（ACR）。（2）血清GDF-15水平测定：所有患者于冠状动脉支架植入术后1年内住院复查冠状动脉造影，造影前空腹经桡动脉抽取动脉血5ml，3000r/ min 离心，取上层血清，保存于-80℃冰箱。由上海裕生生物有限公司采用酶联免疫法代检测，每例取血清50μl测定GDF-15。严格按照说明书操作。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计数资料以χ2检验，计量资料以（x±s）表示，多组间均数比较采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组GDF15、NT-proBNP、ACR比较 见表2。

表2 各组GDF15、NT-proBNP、ACR比较（x±s）

2.2 GDF15血清水平与NT-proBNP、ACR相关性分析 见表3。

表3 GDF15与NT-proBNP、ACR之间的相关性分析

3 讨论

基础研究表明，GDF15是心脏缺血、缺氧的应激反应基因，心脏在正常情况下不表达，当心肌缺氧、缺血再灌注损伤时，GDF15会被P53、内源性一氧化氮合成酶2（eNOS2）、Egr-1等诱导表达，通过PI3K-Akt抑制凋亡保护心脏，减少心肌损伤［6］。同时，GDFl5还参与心血管疾病的整个过程。其在心肌缺血、缺氧再灌注损伤等病理过程中水平明显增高［7］。在对急性胸痛患者早期危险分层的一项研究中发现，GDFl5水平与心血管事件发生率和病死率明显相关［8］。

ACR最初用于糖尿病肾脏病（DKD）及高血压肾损害的评估，是诊断早期或轻微肾脏损害的敏感指标［9-10］，近年来研究发现，ACR还对冠心病发病率及预测冠状动脉的狭窄程度及冠状动脉支架植入术后心功能的变化及再狭窄、冠心病预后等方面具有重要的临床意义［11］。同样NT-proBNP是一种内源性利钠肽，以往主要研究NT-proBNP对心力衰竭（简称心衰）及心衰程度的判断，是分析患者心功能情况的重要指标。近期还发现NT-proBNP与心肌缺血有关。在未发生心衰的冠心病患者中，也会升高。

本资料显示，观察组与对照组比较GDF15明显升高（P＜0.05），其中非局限病变组GDF15与对照组比较上升尤为明显（P＜0.05），提示GDF15在观察组患者中明显升高，且狭窄严重者GDF15水平更高。同时观察组患者与对照组患者比较，NT-proBNP、ACR水平明显升高（P＜0.05）。相关性分析结果显示：血清GDF15与NT-proBNP（person值0.265，P＜0.01）及ACR（person值0.210，P＜0.05）具有相关性。

冠状动脉支架植入术后随访是冠心病治疗中极为重要的一个组成部分。目前随访手段除冠状动脉造影、冠状动脉CTA之外，尚缺乏一个经济、方便、实用的临床随访生物学指标。联合血清GDF15、NT-proBNP、ACR明显提高对支架植入术后再狭窄患者的预测价值，有利于对支架内再狭窄高危患者的筛选及早期治疗。

［1］ Chyu KY,Shah PK.The role of inflammation in plaque disruption and thrombosis.Rev Cardiovasc Med,2001,2(2)：82-91.

［2］ Sato T,Ono T, Morimoto Y, et al. Differences in clinical and anglographic outcomes with different drug-eluting stents in Japanese patients with and without diabetes mellitus. J Cardiol, 2012, 60(5)： 361-366.

［3］ 胡桃花,马会利,靳志涛,等.炎症因子对冠心病患者经皮冠状动脉介入术后支架再狭窄的影响.中国医药,2013,8(1)：12-14.

［4］ Unsicker K,Spittau B,Krieglstein K.The multiple facets of the TGF-B family cytokine growth/differentiation factor-15/ macrophage inhibitory cytokine-1.Cytokine Growth Factor Rev, 2013, 24(4)：373-384.

［5］ Xu X,Li Z,Gao W.Growth differentiation factor 15 in cardiovascular diseases：from bench to bedside.Biomarker,2011,16(6)：466-475.

［6］ Kempf T, Eden M, Strelau J, et al. Transforming growth factorbeta super family member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury. Circ Res, 2006, 98： 351-360.

［7］ Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Avanzas P. Relation of growth-differentiation factor 15 to left ventricular remodeling in ST-segment elevation myocardial infarction.Am J Cardiot, 2011,108(7)：955-958.

［8］ Schaub N,Reichlin T,Twerenbold R,et al.Growth differentiation factor-15 in the early diagnosis and risk stratification of patients with acute chest pain.Clin Chem,2012,58(2)：441-449.

［9］ 孙宁玲.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志,2012,20(6)：515-517.

［10］ Kondaveeti SB,Mishra S,Kumar RA,et al. Evaluation of glycated albumin and microalbuminuria as early risk markers of nephropathy in type 2 diabetes mellitus. J Clin Diagn Res,2013,7(7)：1280-1283.

［11］ 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识(2014 年版). 中华糖尿病杂志,2014,6(11)：792-801.

Objective To investigate the correlation of serum GDF-15，NT-proBNP and ACR level and in-stent restenosis after coronary stent implantation. Methods The clinical date of 100 patients with coronary stent implantation in the Third People’s Hospital of Hangzhou was collected from January 2012 to January 2015. We review the coronary angiograpy of these patients in one years in order to evaluate the correlation of serum GDF-15，NT-proBNP，ACR level and in-stent restenosis. Results The level of GDF15 and NT-proBNP、ACR were significantly higher in 50 patients with in-stent restenosis than in the control group（P＜0.05）.Correlation analysis shows GDF15 is associated with NT-proBNP（person 0.265，P＜0.01）and ACR（person 0.210，P＜0.05）.Conclusion GDF15，NT-proBNP、ACR are important predictors of coronary in-stent restenosis.

Growth differentiation factor-15 NT-proBNP ACR Coronary stent restenosis

浙江省杭州市卫生科技计划课题资助（2011A023）

310009 杭州市第三人民医院