无血浆的血浆置换术联合化疗在多发性骨髓瘤治疗中的作用及安全性研究

李章志 张露璐 郭毅刚 胡平 龙志国 张荣耀 周梅玲 陈旭 万楚成

多发性骨髓瘤(MM)是血液系统第二大恶性肿瘤，其发病机制主要是单克隆性浆细胞过度增殖，异常分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，导致相关器官或组织损伤的一种浆细胞疾病[1]。MM患者多数伴有不同程度肾损害，部分MM患者出现高黏滞血症、高尿酸血症、高钙血症，可加重肾损害，甚至需要血液透析维持[2]。血浆置换术能迅速清除血液中异常蛋白质成份及炎症因子等物质，可迅速改善血液黏滞度，减轻异常蛋白及炎症因子对机体脏器损伤，在MM合并高黏滞血症患者中作为抢救措施应用。但传统血浆置换术需要大量新鲜冰冻血浆，且大量血浆应用导致过敏反应甚至过敏性休克发生率大大增加，极大限制了血浆置换术在MM中的应用。本研究基于血浆置换原理，开展无血浆的血浆置换术序贯化疗对初诊MM患者进行治疗的临床研究，评估其对初诊MM患者治疗作用及临床使用安全性。

对象与方法

1.对象：回顾性纳入2016年1月～2019年8月在十堰市太和医院血液内科住院的新诊断MM(NDMM)患者72例。NDMM的诊断标准参考2017版《中国多发性骨髓瘤诊疗指南》。排除标准：合并严重心、肺、肝脏功能衰竭及其他原因导致未能接受标准治疗。依据是否接受无血浆的血浆置换治疗将所有NDMM患者分为试验组(接受无血浆的血浆置换术序贯化疗，40例)及对照组(未行血浆置换而单纯化疗治疗，32例)。试验组中男26例，女14例，年龄≥65岁患者24例；对照组中男19例，女13例，年龄≥65岁患者20例；两组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过十堰市太和医院医学伦理委员会审批通过，所有患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

2.方法

(1)基线临床资料收集：收集所有患者初诊时的临床资料，包括性别、年龄≥65岁、国际分析系统(ISS)分期(Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期)、血清肌酐(SCr)水平升高(SCr>178 μmol/L)、球蛋白(GLO)水平升高(GLO>40 g/L)、乳酸脱氢酶(LDH)水平升高(LDH>240 U/L)情况及血液炎症因子[白细胞介素(IL)-6、血管内皮生长因子(VEGF)]、GLO、血清β2微球蛋白(β2-MG)、SCr水平。ISS分期：Ⅰ期：血清β2-MG<3.5 mg/L且白蛋白≥35 g/L；Ⅱ期：介于Ⅰ期和Ⅲ期之间；Ⅲ期：血清β2-MG>5.5 mg/L。

(2)无血浆的血浆置换方法：使用德国费森尤斯公司的COM.TEC血细胞分离机，采用20%人血白蛋白100 ml、血液保存液ACD(A：枸橼酸，C：枸橼酸三钠；D：葡萄糖)500 ml、羟乙基淀粉500 ml、林格氏液500 ml及生理盐水作为置换液(代替传统血浆置换术中使用的新鲜冰冻血浆)，血浆置换容量为30～40 ml/kg，每次置换间隔24～48小时，连续进行3次无血浆的血浆置换术。血浆置换术前评估患者血压、红细胞压积、血浆白蛋白及体能状态，对合并重度贫血患者输注红细胞改善贫血后再进行。血浆置换后监测患者凝血功能、血红蛋白、血浆白蛋白、GLO及生命体征(血压、血氧饱和度、呼吸频率、脉搏)；纤维蛋白原(FIB)<1.0 g/L时补充纤维蛋白原；对低血压、头晕患者补充晶体及胶体(白蛋白或新鲜冰冻血浆)。试验组患者在接受3次无血浆的血浆置换术后再序贯进行化疗。

(3)化疗方案：53例患者以VTD方案(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松)为主，10例患者选择BCD方案(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)，7例患者采用VRD方案(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)，2例患者采用传统VAD方案(长春碱类、阿霉素、地塞米松)治疗。试验组29例(72.5%)患者选择VTD方案，6例(15.0%)患者选择BCD方案，3例(7.5%)患者选择VRD方案，1例(2.5%)患者选择VAD方案；对照组24例(75.%)患者选择VTD方案，4例(12.5%)患者选择BCD方案，4例(12.5%)患者选择VRD方案，1例(3.1%)患者选择VAD方案。两组患者化疗方案比较差异无统计学意义(P>0.05)。

(4)疗效评定：所有患者均完成4个疗程的化疗后评定疗效，包括完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、疾病进展(PD)，计算总有效率(ORR)，ORR(%)=(CR例数+VGPR例数+PR例数)/总例数×100%。

(5)不良事件发生情况：记录所有患者无血浆的血浆置换及化疗期间出现的不良事件，包括水肿、过敏、枸橼酸反应、低血压、心血管反应、消化道反应、出血、血栓、凝血异常和院内感染。

结 果

1.两组患者基线临床资料比较：试验组ISS分期为Ⅲ期、LDH水平升高、GLO水平升高、SCr水平升高患者比例及IL-6、VEGF、GLO、β2-MG、SCr水平均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者基线临床资料比较[例，(%)]

2.两组患者初诊时、血浆置换后及化疗后血液炎症因子、GLO、β2-MG及SCr水平比较：试验组患者血浆置换后及化疗后、对照组患者化疗后的血液炎症因子(IL-6、VEGF)、GLO、β2-MG、SCr水平均较同组初诊时明显下降(P<0.05)。试验组患者化疗后上述指标与对照组同期比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3.两组患者化疗后疗效比较：试验组患者化疗后ORR高于对照组(75.0%比65.50%，χ2=0.756，P>0.05)。见表3。

表3 两组患者化疗后疗效比较[例,(%)]

4.两组患者治疗期间不良事件发生情况比较：两组患者先后共治疗4次，试验组患者统计不良事件发生共160次，对照组共128次。两组患者无血浆的血浆置换及化疗期间总不良反应发生率比较差异无统计学意义[32次(20.0%)比16次(12.5%)，P>0.05]。见表4。

表4 两组患者治疗期间不良事件发生情况比较(次)

讨 论

MM是由异常克隆性浆细胞增殖及其分泌M蛋白和炎症因子等导致器官或组织损伤的一种疾病，临床表现为肾功能不全、骨质破坏、贫血、高黏滞血症、多脏器淀粉样变性等并发症，其中急慢性肾脏损伤常见[3]。昝芸艳等[4]研究显示MM患者肾脏损伤主要与异常M蛋白直接沉积和间接免疫机制介导损伤有关。Assi等[5]研究发现50%的MM患者合并明显肾脏损伤，主要机制是血浆游离轻链导致的管型肾病及高钙血症。化疗通过控制克隆性浆细胞数量减少M蛋白分泌，但需要6～8周才能见效，高浓度的M蛋白尤其是游离轻链等会对肾脏等脏器造成持续损害。血浆置换联合化疗在MM合并肾损伤中具有较好治疗作用[6-7]。血浆置换术可迅速降低患者血浆中M蛋白及炎症因子水平，文献报道经过3次以上的血浆置换后患者游离轻链水平可降低90%以上[8]。

血浆IL-6及VEGF与MM发病机制相关，MM患者血浆中IL-6水平较正常人明显升高,与疾病分期成正相关[9-10]；MM患者血浆VEGF水平多数会升高，其水平与疾病转归有相关性[11-12]。在MM患者中，血浆置换术能清除其血浆中异常M蛋白、炎症因子等致病因子[13-14]，达到良好治疗效果。传统的血浆置换术需要大量新鲜血浆作为置换液才能进行，而血浆作为抢救用血制品，资源有限，极大的限制了血浆置换术在MM中的应用。许多荣等[15]采用白蛋白、低分子右旋糖酐、羟乙基淀粉、生理盐水等及胶体作为置换液替代新鲜冰冻血浆进行血浆置换，治疗高黏滞血症取得了良好的效果，且安全性高。李章志等[16]采用无血浆的血浆置换术治疗重症特发性血小板减少性紫癜(ITP)，技术开展完全不受血浆限制，节约血浆资源，取得了良好的治疗效果。

通过对我院血液内科临床回顾性研究结果显示，无血浆的血浆置换序贯化疗治疗MM疗效显著，安全可行。通过对临床特征分析，试验组ISS分期为Ⅲ期、LDH水平升高、GLO水平升高、SCr水平升高患者比例均高于对照组，通过无血浆的血浆置换序贯化疗治疗后，试验组患者的ORR(75%)高于对照组(63%)，提示无血浆的血浆置换治疗可能会提高高危(ISS分期Ⅲ期)MM患者疗效。通过对试验组和对照组患者血浆GLO、β2-MG、VEGF及IL-6水平的比较发现，无血浆的血浆置换术可显著降低患者上述指标水平，与对照组对比，试验组下降更显著，但差异无统计学意义，提示无血浆的血浆置换术序贯化疗能使患者获得不亚于对照组的治疗效果。

无血浆的血浆置换术在MM中应用是安全且可行的。传统血浆置换术采用等量的血浆来进行血浆置换治疗，不良反应发生率高。因受限于无法获得足够血浆，很多医疗单位无法在MM患者中开展此项技术，无血浆的血浆置换术克服了这个难题，提高了临床实际应用的可行性。黄东虹等[17]对传统血浆置换不良反应分析结果显示，随着接受传统血浆置换次数及血浆置换循环血容量增加，异体血浆过敏反应发生率及强度均会增加，甚至可导致严重过敏性休克。无血浆的血浆置换术无需使用血浆，避免过敏休克发生，提高血浆置换术安全性。无血浆的血浆置换术不良反应主要集中在低蛋白血症及低纤维蛋白酶原血症。Lemaire等[18]报道重症监护病房260例血浆置换术患者的不良反应发生率为26.9%，其中低血压发生与置换前是否存在低红细胞压积有关，且大多数过敏反应与置换液种类相关；凝血异常与置换液选择有关，纤维蛋白原下降较常见。

无血浆的血浆置换术序贯化疗在MM早期治疗阶段疗效显著，安全可行。其主要机制通过清除患者体内异常的M蛋白、炎症因子，迅速降低血液黏滞度、血尿酸等，对肾脏、心脏等靶器官起到保护作用。通过清除炎症因子IL-6及VEGF，可能抑制骨髓瘤细胞增殖速度，达到促进疾病转归效果。由于本研究样本量较小，观察时间较短，对两组患者的无进展生存期及总生存期仍在持续随访中，我们将继续评估这种治疗方式的远期疗效。