D-二聚体在类风湿关节炎中的临床意义

伍伟 何东初

类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜炎、侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病[1]。在临床中发现RA患者常伴血浆D-二聚体升高，而D-二聚体是纤维蛋白交联后被纤溶酶降解的产物，可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标志物之一[2]。我们通过分析134例RA患者血浆D-二聚体水平及其与相关实验室指标的关系，旨在探讨D-二聚体在RA中的意义。

对象与方法

1.对象：纳入2010年1月～2018年7月于我科住院的RA患者134例(RA组)，其中男24例，女110例，年龄18～88岁，平均年龄(57.91±11.11)岁，其中35例使用糖皮质激素(强的松)+甲氨蝶呤+羟氯喹+柳氮磺吡啶治疗，88例使用甲氨蝶呤+羟氯喹+柳氮磺吡啶或来氟米特治疗，11例使用甲氨蝶呤+羟氯喹治疗。纳入标准：(1)符合2009年美国风湿病协会(ACR)关于RA的诊断标准[1]；(2)临床资料包括血常规、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、凝血功能、D-二聚体、类风湿因子(RF)-IgA、RF-IgG、RF-IgM及抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体结果；(3)近6个月无外伤、手术史；(4)无长期卧床高危因素。排除标准：(1)合并感染、肿瘤、血栓性疾病；(2)严重心、肺、肝、肾功能不全；(3)近期有生物制剂治疗史；(4)合并其他风湿性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎、抗磷脂综合征、干燥综合征等；(5)妊娠和哺乳期妇女。同时纳入我院健康体检者(健康对照组)、SLE(SLE组)及原发性干燥综合征(PSS，PSS组)患者各30例，其中健康对照组男8例，女22例，年龄19～82岁，平均年龄(53.97±14.76)岁；SLE组男2例，女28例，年龄18～77岁，平均年龄(53.67±9.20)岁，其中12例使用糖皮质激素(强的松)+羟氯喹+环磷酰胺治疗，18例使用骁悉+羟氯喹治疗；PSS组男2例，女28例，年龄31～72岁，平均年龄(55.43±10.74)岁，其中10例使用糖皮质激素(强的松)+羟氯喹+白芍总苷治疗，20例使用羟氯喹+白芍苷治疗。4组受试者性别、年龄及RA组、SLE组、PSS组患者用药情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审核批准。

2.方法

(1)疾病活动度评分：28个关节的疾病活动度评分(DAS28)参照文献[3]进行评估。依据DAS28将RA患者分为缓解组(DAS28<2.6)10例、低疾病活动组(2.6≤DAS28<3.2)9例、中疾病活动组(3.2≤DAS28≤5.1)53例及高疾病活动组( DAS28>5.1)62例。

(2)实验室指标检测：所有受试者均空腹抽取静脉血，采用免疫比浊法检测血浆D-二聚体水平，正常参考值范围为0～243 ng/ml，采用魏氏法检测ESR，采用免疫比浊法检测CRP。采用西门子全自动血凝分析仪检测凝血酶原时间、纤维蛋白降解产物、纤维蛋白原、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间。RA患者行RF-IgA、RF-IgG、RF-IgM及抗CCP抗体检查。

结 果

1.4组受试者D-二聚体水平比较：RA组、健康对照组、SLE组、PSS组受试者D-二聚体水平分别为607.388(233.500，727.250)ng/ml、89.500(51.000，155.750)ng/ml、259.500(85.000，413.000)ng/ml、107.500(43.250，218.000)ng/ml，其中RA组明显高于健康对照组、SLE组、PSS组(P<0.01)。

2.不同疾病活动组RA患者D-二聚体水平及治疗方案比较：4组RA患者D-二聚体水平比较差异有统计学意义(P<0.01)，其中缓解组低于3个疾病活动组，低疾病活动组和中疾病活动组均低于高疾病活动组(P<0.01)。4组RA患者治疗方案比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

3.RA患者D-二聚体与其他指标之间的相关性分析：Pearson相关分析结果显示，RA患者D-二聚体与年龄、PLT计数、ESR、CRP、DAS28、凝血酶原时间、纤维蛋白降解产物、纤维蛋白原水平均呈正相关，与血红蛋白呈负相关(P<0.01)，而与病程、WBC计数、抗CCP抗体、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、RF-IgA、RF-IgG、RF-IgM均无相关性(P>0.05)。见表2。

4.RA患者D-二聚体与其他指标之间的多因素分析：将上述Pearson相关分析结果中有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示，DAS28、纤维蛋白降解产物水平升高是RA患者D-二聚体水平升高的危险因素(P<0.01)。见表3。

表3 RA患者D-二聚体与其它指标之间的多因素分析

讨 论

近年来有研究表明,RA患者血浆D-二聚体水平升高，且明显高于SLE、血清阴性脊柱关节病、骨关节炎及晶体性关节炎患者[4]，同时存在血浆凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合体(TAT)和凝血酶原片段F1+2升高[5-6]。RA患者的关节滑液中组织因子(TF)活性、凝血酶、凝血酶原片段F1+2、TAT、凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)、凝血酶因子Ⅹa(FⅩa)、血纤溶蛋白溶酶、D-二聚体、白细胞介素(IL)-6及基质金属蛋白酶(MMP)-3水平均明显升高[5-7],且血浆D-二聚体水平与CRP、组织因子通道抑制物(TFPI)活性、TAT相关。滑液D-二聚体与CRP相关，滑液TFPI水平与滑液凝血酶原片段F1+2、TAT相关[5]，表明RA患者存在凝血和纤溶的激活。研究表明，肿瘤坏死因子(TNF)-α和凝血酶提高了细胞表面TF活性，凝血酶可促进IL-6、MMP-3及血管内皮生长因子(VEGF)分泌[7]。经治疗后，RA患者炎症指标降低、临床症状减轻的同时，伴随凝血酶原生物标志物水平的下降[6],表明凝血纤溶系统在RA的发病中起一定作用。

血液中D-二聚体可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标志物之一，其升高可见于动静脉血栓和肺栓塞等患者。本研究结果显示，排除血栓等上述因素后，RA患者D-二聚体水平明显高于健康对照组、SLE组、PSS组，与上述文献报道一致，提示RA患者存在高凝状态和纤溶亢进。同时不同疾病活动度组RA患者D-二聚体水平比较差异有统计学意义，提示D-二聚体水平与RA疾病活动度相关。同时，RA患者D-二聚体与年龄、PLT计数、ESR、CRP、DAS28、凝血酶原时间、纤维蛋白降解产物、纤维蛋白原均呈正相关，与血红蛋白呈负相关，与CCP、RF无相关性。多因素logistic回归分析结果显示，DAS28、纤维蛋白降解产物水平升高是RA患者D-二聚体升高的危险因素。ESR、CRP、DAS28常用于RA患者疾病活动度的评估，而D-二聚体与上述指标呈正相关，提示D-二聚体可用于RA患者疾病活动度的评估。有研究表明，D-二聚体和纤维蛋白原升高主要是由全身炎症因子升高引起，即使在RA患者缓解期也存在[8]，提示D-二聚体可作为RA病情活动性的评价指标，与既往文献报道结果一致[9]。另有研究表明托珠单抗治疗中至重度疾病活动度RA患者时， D-二聚体和IL-1β水平较常用炎性指标能更好地早期预测患者后期的治疗反应[10]，提示D-二聚体水平可预测相关治疗方案的后期疗效。

综上所述，RA患者D-二聚体水平能较好地反映疾病活动度，对预后判断有重要意义，可作为RA病情活动性评价的参考指标。