早期及延期腹腔镜胆囊切除术治疗轻型胆源性胰腺炎的meta分析

于志远，孙 岩，张 旭，陈晓宁，孙世波

(哈尔滨医科大学附属第二医院普外七科，黑龙江 哈尔滨，150086)

急性胰腺炎是普通外科常见病，而由胆石症引起的急性胆源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)是最常见的类型之一[1]，尤其在中国。ABP的病因多为胆道结石引起的胆总管下端梗阻[2]，为提高治疗效果，尽可能减少胆道结石及胆源性胰腺炎复发的风险，改善愈后，胆囊切除术已成为ABP的常规治疗手段之一。早期的治疗观点认为ABP患者应先行对症支持治疗，待胰腺炎症状完全控制后再行胆囊切除[3]，以预防复发。但也有研究表明，对于轻度急性胆源性胰腺炎(mild acute biliary pancreatitis，MABP)，如果患者身体状况允许，行早期腹腔镜胆囊切除术(early laparoscopic cholecystectomy，E-LC)并不增加手术难度及并发症[4]。近年，国际上不断有临床研究对E-LC与延期腹腔镜胆囊切除术(delayed laparoscopic cholecystectomy，D-LC)进行对比，但多为回顾性研究[5-6]，且参与临床试验的患者数量少，观察的结局指标不全，统计结果说服力有限。缺乏关于以上两种治疗方案高质量、大规模、长期随访的研究调查及关于两者的系统评价[7-8]。目前临床上对E-LC与D-LC的选择依然存在争议[9]，为进一步探索以上两种手术方案治疗MABP的效果，本文对两者进行了Meta分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略 将pancreatitis、cholecystectomy、胆源性胰腺炎、胆囊切除术等设定为文献检索词，通过计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方等文献数据库，检索自建库至2020年5月发表的文献，语种不限。同时结合所阅读文献中的参考文献，尽可能获取更多相关文献资料。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准(满足以下要求):(1)前瞻性随机对照研究；(2)可获取全文的已发表文献；(3)试验组与对照组患者基本资料数据具有可比性；(4)两组MABP患者分别采用E-LC与D-LC。排除标准:(1)队列研究、回顾性病例对照研究、综述或病案报道等非临床对照研究；(2)重复出现的文献、质量评分低的文献；(3)研究的总样本量＜50；(4)文献未对MABP及早期、延期手术的定义进行说明。

1.3 文献筛选与偏倚风险评价 两名经过系统训练的研究者按照文献纳入与排除标准单独进行文献阅读与数据提取，当双方意见不一致时，通过进一步讨论或征求第三位研究者意见解决。采用Cochrane评分法[10]所提供的评价项目对纳入文献进行偏倚风险评价，低度偏倚计“1”分，高度偏倚或无法确定时计“0”分，总分越高则文献质量越高。文献偏倚风险评估结果见图1。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行数据分析。计量资料采用均数差(mean difference，MD)为效应分析统计量，当测量方式不同时采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)作为效应指标，若文献只提供中位数与数值范围上下限，则采用Hozo等[11]报道的方法转换为均值与标准差。二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)为效应分析统计量，各效应量均提供其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验(检验水准为α＝0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；异质性存在时分析采用随机效应模型，分析其来源后采用亚组分析或敏感性分析[12]等方法进一步处理。排除明显临床异质性影响后再次进行Meta分析，或只行描述性分析。Meta分析的水准设为α＝0.05。因本研究中采用的数据均来自于先前已发表的文献，因此无需患者知情同意或伦理批准。

图1 纳入研究的偏倚风险评估总结

2 结 果

经初步检索共获得5 967篇文献，排除432篇重复文献，阅读题目、摘要筛选出935篇纳入文献。进一步阅读全文，排除回顾性研究、非随机对照研究、干预措施或结局指标不符合纳入标准的研究及基线数据差异大的研究共927篇，最终8篇文献纳入评价，均为已发表的英文RCT文章，总病例数为785例[13-20]，其中 E-LC组398例，D-LC组387例。具体文献筛选流程及结果见图2。将纳入文献的ELC组与D-LC组基线数据进行比较，两者大致相等，各纳入文献的基本特征见表1。

2.1 围手术期ERCP干预 8篇文献中5篇[13-14，16-17，20]对两组患者围手术期 ERCP 干预情况进行了对比，使用随机效应模型(P＝0.008，I2＝71%)进行Meta分析，结果得出两组数据差异无统计学意义[OR＝0.84，95%CI(0.28，2.48)，P＝0.75]，见表2。经敏感性分析找到异质性来源，排除异质性较大的文献[14]后采用固定效应模型(P＝0.65，I2＝0)再次进行分析，结果显示，两组围手术期ERCP干预情况差异无统计学意义[RR＝1.21，95%CI(0.83，1.78)，P＝0.32]，见图 3，提示结果较为稳定。 此外，3篇文献[13，16，19]比较了两组患者术前行ERCP 的病例数[RR＝1.04，95%CI(0.78，1.40)，P＝0.79]，2篇文献[16，19]比较了术后行ERCP的病例数[RR＝0.49，95%CI(0.11，2.26)，P＝0.36]，差异均无统计学意义，见表2。

图2 文献筛选流程图

表1 纳入文献的一般资料

2.2 手术时间 6篇文献[15-20]对两组手术时间进行了对比，随机效应模型(P＜0.0001，I2＝83%)Meta分析结果显示，两组手术时间差异无统计学意义[MD＝-1.64，95%CI(-7.62，4.34)，P＝ 0.59]，见表2。分别以 MABP评分标准(Ranson、Atlanta、未说明)、样本量大小(≤100、＞100)为分组依据进行亚组分析，未找到异质性来源，结果显示在各个亚组中，两组手术时间差异均无统计学意义。

2.3 手术难度及中转开腹率 仅两篇纳入文献[15，19]对两组胆囊切除难度评分进行比较，我们使用随机效应模型(P＝0.15，I2＝53%)进行数据分析，结果显示两组手术难度差异无统计学意义[SMD＝0.13，95%CI(-0.17，0.43)，P＝ 0.40]，见表 2。 此外，纳入文献[13-20]均比较了两组中转开腹情况，固定效应模型(P＝0.59，I2＝0)分析结果显示，两组中转开腹例数差异无统计学意义[RR＝1.33，95%CI(0.66，2.67)，P＝0.42]。 见图 4。

2.4 住院时间 8篇文献[13-20]对两组总住院时间进行了对比，数据分析采用随机效应模型(P＜0.00001，I2＝98%)，结果显示，E-LC 组总住院时间更短，差异有统计学意义[SMD＝-2.07，95%CI(-3.22，-0.93)，P＝0.0004]，见图 5。 以样本量大小(≤100、＞100)为分组依据进行亚组分析，未找到异质性来源。结果显示，在样本量≤100组中E-LC患者的总住院时间更短，差异有统计学意义[SMD＝-2.60，95%CI(-4.33，-0.86)，P＝0.003]，而在样本量＞100组中E-LC与D-LC差异无统计学意义[SMD＝-0.64，95%CI(-1.91，0.63)，P＝0.32]。 以 MABP评分标准(Ranson、Atlanta、未说明)为依据进行亚组分析，发现 Ranson亚组异质性减小(P＝0.25，I2＝28%)，提示MABP诊断评分标准的不同可能是异质性的来源之一。仅一项研究未说明MABP的评分标准[19]，因此此亚组无法行异质性检验。Ranson亚组 [SMD＝-4.19，95%CI(-4.79，-3.58)，P＜0.00001]与未说明组[SMD＝-1.30，95%CI(-1.67，-0.92)，P＜0.00001]的分析结果均表明，E-LC组总住院时间更短。而在Atlanta亚组中，E-LC与D-LC总住院时间差异无统计学意义[SMD＝-0.68，95%CI(-1.76，0.40)，P＝0.22]。 亚组分析结果提示，总住院时间的分析结果稳定性较差，仍需更多大样本且诊断标准一致的临床研究证据。其中3篇文献[14，17-18]进一步比较了术后住院时间，经固定模型分析(P＝0.67，I2＝0)，差异无统计学意义[MD＝-0.01，95%CI(-0.19，0.17)，P＝0.93]，见表 2。

2.5 并发症 纳入文献[13-20]均对两组患者在围手术期及等待手术期间的并发症及症状发病率进行了对比。经固定效应模型(P＝0.80，I2＝0)Meta分析得出，与D-LC组相比，E-LC组具有更少的并发症、更低的症状发病率[RR＝0.18，95%CI(0.13，0.24)，P＜0.00001]，见图6。尤其在等待手术期间[15-20]，DLC组并发症及症状远多于E-LC组[RR＝0.04，95%CI(0.02，0.10)，P＜0.00001]，见表 2，其中以胆道相关并发症为主。此外，我们对术后并发症[13-20]进行对比，发现E-LC组术后并发症更少[RR＝0.40，95%CI(0.25，0.63)，P＜0.0001]，见表 2。 但 Omar等[19]的研究将术后轻度胆绞痛列入术后并发症，对分析结果影响较大，不考虑这部分数据[13-18，20]，再次使用固定效应模型(P＝0.61，I2＝0)进行分析，结果显示，两组术后并发症发生率差异无统计学意义[RR＝0.82，95%CI(0.46，1.44)，P＝0.49]。 见图 7。

2.6 再入院 纳入文献[13-20]均对E-LC组与D-LC组再入院例数进行了对比，随机效应模型(P＝0.25，I2＝23%)Meta分析结果显示，E-LC组再入院例数少于D-LC组，差异有统计学意义[RR＝0.25，95%CI(0.12，0.53)，P＝0.0003]，见图 8。 敏感性分析找到异质性来源并排除[14]，采用固定效应模型(P＝0.47，I2＝0)对剩余 7 项研究[13，15-20]进行分析，结果显示差异仍有统计学意义[RR＝0.19，95%CI(0.10，0.34)，P＜0.00001]，提示此项结局指标的分析结果较稳定。

2.7 发表偏倚分析 对此次分析的患者再入院情况进行发表偏倚分析，将文献所报道的再入院数据绘制成漏斗图，结果显示各研究点分布无明显对称性，提示存在发表偏倚的可能性较大。见图9。

图3 E-LC组与D-LC组行ERCP例数比较的森林图

图4 E-LC组与D-LC组中转开腹比较的森林图

图5 E-LC组与D-LC组总住院时间比较的森林图

图6 E-LC组与D-LC组总并发症比较的森林图

图7 E-LC组与D-LC组术后并发症比较的森林图

图8 E-LC组与D-LC组再入院率比较的森林图

表2 其他结局指标的Meta分析结果

图9 再入院率漏斗图

3 讨 论

继发于胆道结石的ABP是临床最常见的普通外科疾病之一，其发病机制多为胆囊小结石经胆囊管掉入胆总管引起胆总管下段堵塞；或结石经Oddi括约肌进入十二指肠的过程中损伤括约肌黏膜[21]，引起十二指肠乳头水肿、狭窄，胆汁、胰液因排出受阻反流回胰腺组织，进而导致胰腺炎症。随着消化内镜技术的发展，ERCP被广泛应用于胆道梗阻引起的ABP的治疗[22]。但以往研究发现，仅行内镜或对症治疗的患者容易复发胆囊炎、胆绞痛及胰腺炎等[23]，应进一步行胆囊切除。即使已行内镜括约肌切开的患者，依然能从手术中获益[24]。对于临床症状较重的重症ABP患者，胆囊切除应在胰腺炎症状消失且患者身体耐受的条件下进行[25]。但ABP多以轻中度为主，临床症状较轻，大多数患者在病情早期可耐受胆囊切除术，术前较长时间的等待可能增加胰胆并发症的发生[26]。近年，不断有医师尝试在轻度ABP患者病情早期施行LC[27]，并取得较好的治疗效果及预后，因此建议轻度ABP患者在同次住院期间尽早切除胆囊[28]，必要时结合ERCP操作[29-30]。

本meta分析结果显示，E-LC在缩短总住院时间，减少再入院例数、并发症及胆道症状方面优于延期胆囊切除术，同时又不增加手术难度与手术时间。此外，两种手术在术后住院时间、需行ERCP干预及中转开腹方面差异无统计学意义。由此次纳入的研究来看，早期胆囊切除术的手术时间多在入院48～72 h内。而延期胆囊切除常在6～8周患者再次入院时实施，即使在同次住院期间内，也是在淀粉酶降至正常、腹部症状体征基本消失时再手术。与早期行胆囊切除术相比，显著延长了患者的总住院时间，也带来了更高的住院成本。本次纳入文献中仅1篇[13]对住院费用进行了比较，结果显示E-LC组低于D-LC组。Costa等[31]也曾针对早期与延期手术的费用进行比较，结果显示了早期手术在住院费用方面的优势。前面我们也说到，ABP的主要病因还是胆囊结石引起的胆道梗阻，因此在胆囊切除术前的等待期间，患者有复发胰腺炎、胆囊炎、胆绞痛等胆道症状的可能。而延期手术较长的术前等待时间更增加了相关并发症的可能性[32]，这可能是D-LC组患者不论是在术前等待期间的并发症方面抑或首次入院到手术期间的总并发症方面均高于早期手术组的原因。其中，很大一部分症状及并发症发生在患者首次出院后等待手术的时间段，病情较重的甚至需再次入院治疗[33]，导致延期手术组再入院率更高[34]。虽然指南建议轻中度ABP患者在同次入院期间尽早切除胆囊，但以往的许多临床医师认为ABP发病早期充血水肿的胆囊体积大、张力高、容易与周围组织粘连，导致手术难度大、时间长。再加上ABP的炎症刺激，更增加了术中术后并发症发生率及术后恢复时间，因此仍倾向于充分保守治疗后的延期手术[35]。但近年发表的文献均显示早期切除胆囊更能使患者受益。此次荟萃分析的结果显示，不论是在手术时间、手术难度、中转开腹例数抑或术后恢复方面，早期与延期手术组均无明显差别。笔者认为，轻度ABP患者在身体状况允许的情况下宜早期手术治疗，此时胆囊虽有水肿但尚未与周围组织粘连，即使有轻微粘连也较为疏松，并不增加手术难度及时间，对腹腔镜手术操作也无明显影响。此外，一定程度内的胰腺炎症对患者身体状况造成的影响并不显著，在增加麻醉意外风险、术后并发症及恢复时间方面的作用也是微乎其微的。因此，在患者可耐受的前提下，我们建议对轻度ABP患者施行E-LC。

此次分析尚有局限之处，如:纳入的文献来自不同的国家及医疗中心，手术操作与数据收集由不同的团队执行，是数据偏倚的来源之一；各研究关于MABP诊断标准[36-37]、早期胆囊切除及延期胆囊切除的定义存在差异，入院后患者的具体手术时机与原定计划相比也存在一定改变，对数据的可信度产生一定影响；文献对某些结局指标的记录与分析未按照统一的标准；各项研究的随访时间不同或不清楚，需明确且更长时间的随访；我们在对文献中所记录的某些数据进行数值转换时也会影响其准确性；以上因素均会对本次荟萃分析的结果产生一定影响。但此次分析包含的样本量较多，且纳入文献均为RCT研究，综合的结局指标也较为全面，最终分析结果具有一定的科学性与代表性。

综上，E-LC与D-LC治疗MABP，E-LC的总住院时间更短，再入院病例数更少，胆道症状及并发症发生率更低，这利于缩短治疗周期，加速病情康复，减轻患者的医疗负担，尤其在医疗资源充足、发展水平高的地区[38]，更适于推广。但在临床应用中，应严格掌握手术适应证，准确评估患者病情。相信将来E-LC会成为轻度胆源性胰腺炎的标准治疗方法。