经皮经肝胆囊穿刺引流术后不同手术时机治疗急性胆囊炎安全性及有效性的Meta分析

张正伟，陈晓宁，孙世波

(哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科，黑龙江 哈尔滨，150001)

急性胆囊炎(acute cholecystitis，AC)属于常见急腹症，是胆结石等因素导致胆囊管阻塞与细菌感染引起的炎症。腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)是目前治疗AC的首选治疗方式。然而，对于高龄、合并严重基础疾病或严重炎症的病例，急诊胆囊切除术治疗风险极高且并发症较多，内科保守治疗常难以奏效，容易出现胆囊穿孔、感染中毒性休克等严重并发症。1980年超声介导下的经皮经肝胆囊穿刺引流术(percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD)开始用于胆囊积脓的治疗[1]。目前此技术已普遍用于治疗合并其他严重疾病的AC，以降低急诊胆囊切除术的治疗风险。《东京指南(2018)》指出，对于查尔森合并症指数≥6、体重指数≤20 kg/m2的Ⅰ、Ⅱ级AC患者，伴黄疸的Ⅲ级AC患者及颅神经损伤或呼吸功能障碍的患者，应先行胆汁引流术减轻炎症再进行手术治疗，对于无凝血障碍的患者，胆汁引流首选PTGBD[2]。同时相关研究认为，胆囊切除术对PTGBD术后患者是有必要的[3]。然而，目前对于PTGBD术后何时手术治疗仍未达成共识，PTGBD术后再手术时机的选择缺乏一个明确的选择体系。研究认为，胆囊切除术的最佳时间为 PTGBD术后 7～26 d[4]。有学者认为，相对8周后行胆囊切除术，8周内行胆囊切除术发生并发症的可能性更高，住院时间更长[5]。Jia等[6]认为，对于重症 AC，PTGBD术后5 d内行LC的手术时间、失血量、术后腹腔引流时间、术后口服摄入时间及并发症显著少于5 d后行LC的患者。可见，不同机构对手术时机的选择并不一致，不同时机行LC可影响手术的疗效及安全性，为此探讨适宜的手术时机尤为重要。本研究通过Meta分析的方法，对有关PTGBD术后行LC手术时机的临床研究进行系统回顾，旨在综合分析AC患者PTGBD术后行LC的最佳时机，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索2020年6月前PubMed、Embase、Cochrane Library、万方数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)公开发表的比较PTGBD后不同手术时机治疗AC安全性与有效性的临床研究。中文检索词包括:急性胆囊炎、经皮经肝胆囊穿刺引流术、胆囊穿刺、胆囊造瘘、胆囊切除术；英文检索词包括:Acute Cholecystitis、Percutaneous Transhepatic Gallbladder Drainage、 Percutaneous Cholecystostomy、Cholecystectomy。检索策略如下:PubMed检索:＃1"Cholecystitis， Acute"[Mesh]；＃2 acute cholecystitis[Title/Abstract]；＃3(＃1)OR(＃2)；＃4"Cholecystostomy"[Mesh]；＃5((Cholecystostomies[Title/Abstract])OR(percutaneous transhepatic gallbladder drainage[Title/Abstract]))OR(percutaneous cholecystostomy[Title/Abstract])；＃6(＃4)OR(＃5)；＃7"Cholecystectomy"[Mesh]；＃8 Cholecystectomies[Title/Abstract]；＃9(＃8)OR(＃9)；＃10(＃3)AND(＃6)AND(＃9)。检索遵循Cochrane Handbook，采取主题词与自由词结合的方法，并对纳入文献的参考文献进行扩大检索。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究类型:国内外关于比较PTGBD术后不同手术时机治疗AC安全性及有效性的文献，包括随机对照试验、临床对照研究、队列研究等，不论是否采用盲法，研究文献为全文文献，语种为中文或英文。(2)研究对象:已行PTGBD的AC患者，性别与年龄等不限。(3)干预措施:不同手术时机的比较以2周为界限，2周内为早期手术，2周外为延期手术，其中2周外又分为2周～1个月、1～2个月、2～4个月，分别与＜2周组进行比较。(4)观察指标:至少报道了1项主要指标(手术时间、术中出血量、术后住院时间、中转开腹率)或次要指标(总并发症发生率)。

1.2.2 排除标准 (1)干预措施手术时机的选择不符合或不明确的文献。(2)有腹部手术史(不包括较小的腹部手术如阑尾炎)。(3)样本量小于10或样本量过大的文献。(4)未提供足够分析数据的文献。(5)以摘要、综述、病例报告等形式发表的文献。(6)重复的文献。

1.3 文献筛选与质量评价 由2名作者独立筛选符合纳入与排除标准的相关文献，存在分歧时由第3名作者参与讨论并最终决定结果。严格按照纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[7]进行文献的质量评价，它包括研究人群选择4个条目(4分)，组间可比性1个条目(2分)及结果测量3个条目(3分)，满分9分，6～9分为相对高质量文章。

1.4 数据提取 由2名研究者独立对纳入文献进行全文阅读，按照预先设计的数据资料提取表提取相关数据，存在分歧时，与其他作者讨论后寻得结果。(1)一般资料:标题、第一作者、发表日期。(2)研究特征:研究设计、样本量、研究对象年龄及干预措施。(3)结局指标:主要指标(手术时间、术中出血量、术后住院时间、中转开腹率)及次要指标(总并发症发生率)。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类资料采用比值比(odds ratio，OR)作为合并统计量；连续资料采用均数差(mean difference，MD)作为合并统计量；统计量均计算95%CI；采用χ2检验分析各研究间的异质性，采用随机效应模型，并采取亚组分析及敏感性分析，寻找可能产生异质性的原因；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献一般情况及相关质量评价 通过计算机检索，初步检索出2 345篇文献，经查重，阅读题目、摘要、全文后共筛出16篇文献[8-23]。其中中文文献12篇，英文文献4篇；13篇为回顾性队列研究，3篇为前瞻性队列研究。共纳入1 334例，其中＜2周(早期)组523例，2周以上(延期)组811例。文献质量评价均为较高质量。具体筛选过程见图1，两组一般资料及文献质量评价情况见表1。

2.2 主要指标研究结果

2.2.1 手术时间 纳入的16篇文献均报道了手术时间，各研究异质性较高(P＜0.00001，I2＝84%)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝8.46，95%CI＝3.74～13.19，P＝0.0004)，表明＞2周组手术时间短于＜2周组(图2)。异质性较高，行敏感性分析示本次Meta分析结果稳定，未发现异质性来源。

图1 文献筛选流程图

图2 手术时间的比较

以＞2周组不同时间段进行亚组分析，2周～1个月组具有较高异质性(P＜0.00001，I2＝86%)，采用随机效应模型，结果显示差异无统计学意义(MD＝7.82，95%CI＝-5.60～21.23，P＝0.25)(图 3)。 1～2个月组(P＝0.03，I2＝61%)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝16.78，95%CI＝11.84～21.72，P＜0.00001)，表明 1～2 个月组手术时间短于＜2周组(图3)。2～4个月组具有较高异质性(P＜0.00001，I2＝89%)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝7.97，95%CI＝0.38～15.56，P＝0.04)，表明2～4个月组手术时间短于＜2周组(图3)。对三个亚组分别进行敏感性分析，延期1～2个月组排除文献[10]后，研究结果间无异质性(P＝0.51，I2＝0)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝13.81，95%CI＝11.02～16.61，P＜0.00001)，排除前后结论一致。 见图4。

图3 手术时间亚组分析

图4 延期1～2个月亚组敏感性分析

2.2.2 术中出血量 纳入的16篇文献中11篇[8-14，16-18，21]报道了术中出血情况，研究结果间具有较高异质性(P＜0.00001，I2＝90%)，采用随机效应模型。结果显示差异有统计学意义(MD＝11.91，95%CI＝3.17～20.65，P＝0.008)，表明＞2周组术中出血量少于＜2周组(图5)。由于异质性较高，行敏感性分析未发现异质性来源，本次Meta分析结果稳定。

图5 术中出血量的比较

以延期不同时间段进行亚组分析，延期2周～1个月组仅纳入2篇文献，不行分析(图6)。1～2个月组(P＝0.06，I2＝59%)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝28.36，95%CI＝20.49～36.23，P＜0.00001)，表明延期 1～2 个月组术中出血少于＜2周组(图6)。延期2～4个月组具有较高异质性(P＜0.00001，I2＝91%)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝12.30，95%CI＝2.67～21.94，P＝0.01)，表明延期2～4个月组术中出血少于＜2周组(图6)。对两个亚组分别进行敏感性分析，延期2～4个月组显示本次Meta分析结果稳定；延期1～2个月组排除文献[10]后，研究结果间无异质性(P＝0.52，I2＝0)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(MD＝24.75，95%CI＝19.87～29.64，P＜0.00001)，结论与未排除前一致。见图7。

2.2.3 术后住院时间 纳入的16篇文献中11篇[8-10，12-15，17-18，20，22]对术后住院时间进行了对比，＜2周组与＞2周组进行对比(P＝0.010，I2＝57%)，采用随机效应模型。结果显示差异有统计学意义(MD＝0.64，95%CI＝0.26～1.02，P＝0.001)，敏感性分析示本次Meta分析结果稳定，表明＞2周组术后住院时间短于＜2周组(图8)。

图6 术中出血量亚组分析

图7 延期1～2个月亚组敏感性分析

图8 术后住院时间的比较

以延期不同时间段进行亚组分析，延期2周～1个月组无明显异质性(P＝0.21，I2＝33%)，采用随机效应模型，差异无统计学意义(MD＝0.28，95%CI＝-0.76～1.32，P＝0.60)(图 9)。 1～2个月组(P＝0.27，I2＝24%)，采用随机效应模型，差异有统计学意义(MD＝1.12，95%CI＝0.71～1.52，P＜0.00001)，与＜2周组相比，延期1～2个月组术后住院时间较短(图9)。 延期2～4个月组(P＝0.03，I2＝59%)，采用随机效应模型，差异无统计学意义(MD＝0.51，95%CI＝-0.00～1.03，P＝0.05)(图9)

2.2.4 中转开腹 纳入的16篇文献中14篇[8-9，11-19，21-23]对中转开腹进行了报道，＜2周组与＞2周组进行对比(P＝0.38，I2＝6%)，采用随机效应模型，结果显示两组差异有统计学意义(OR＝2.47，95%CI＝1.59～3.84，P＜0.0001)，表明＞2周组中转开腹率低于＜2周组(图10)。

以延期不同时间段进行亚组分析，延期2周～1个月组无明显异质性(P＝0.21，I2＝31%)，采用随机效应模型，结果显示差异无统计学意义(OR＝1.64，95%CI＝0.69～3.90，P＝0.27)(图 11)。 延期 1～2个月组(P＝0.92，I2＝0)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(OR＝5.49，95%CI＝2.29～13.16，P＝0.0001)，延期1～2个月组中转开腹率明显低于＜2周组(图11)。延期2～4个月组(P＝0.47，I2＝0)，采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(OR＝2.75，95%CI＝1.28～5.91，P＝0.010)(图11)，延期2～4个月组中转开腹率低于＜2周组。

图9 术后住院时间亚组分析

图10 中转开腹率的比较

2.3 总并发症 纳入的16篇文献中14篇[8-9，11-20，22-23]对总并发症发生率进行了比较，＜2 周组与＞2周组(P＝0.16，I2＝29%)采用随机效应模型，差异无统计学意义(OR＝1.67，95%CI＝0.99～2.83，P＝0.05)(图12)。

以延期不同时间段进行亚组分析，2周～1个月组(P＝0.03，I2＝62%)采用随机效应模型，结果显示差异无统计学意义(OR＝1.25，95%CI＝0.34～4.61，P＝0.74)(图13)。 延期 1～2个月组(P＝0.96，I2＝0)采用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义(OR＝2.83，95%CI＝1.20～6.64，P＝0.02)，延期 1～2个月组总并发症发生率低于＜2周组(图13)。延期2～4个月组(P＝0.58，I2＝0)采用随机效应模型，差异无统计学意义(OR＝1.54，95%CI＝0.85～2.79，P＝0.15)(图13)。

图11 中转开腹率亚组分析

图12 总并发症发生率的比较

2.4 发表偏倚评估 以中转开腹率与术后住院时间结果作漏斗图分析，目测各研究分布对称性尚可，可认为受发表偏倚的影响较小，但纳入研究数较少，存在局限性。见图14。

3 讨 论

AC为普通外科常见病，其诊治已逐步完善，对于重症AC患者，PTGBD联合LC治疗的安全性及有效性也相继被一系列临床研究证实[24-25]。但目前对于PTGBD术后LC的手术时机仍存在不同观点，对于已行PTGBD的AC患者而言，不论是从手术疗效、安全性角度抑或院外带管对生活质量影响的角度考虑，最佳手术时点至关重要，本文就AC患者PTGBD术后不同时点行LC的安全性与有效性 进行分析。

图13 总并发症亚组分析

图14 左:中转开腹率的漏斗图；右:术后住院时间的漏斗图

本研究中，＞2周组在手术时间、术中出血量、术后住院时间、中转开腹率方面均优于＜2周组，两组总并发症发生率差异无统计学意义。此外，两组手术时间、术中出血量有较大异质性。以＞2周组不同时间段分亚组进行分析，1～2个月组在手术时间、术中出血量、术后住院时间、中转开腹率及总并发症发生率方面均优于＜2周组。

3.1 手术时间及术中出血量 通过Meta分析发现，＜2周组与＞2周组在手术时间、术中出血量的对比中，各文献间异质性较高。

对于手术时间，以＞2周组不同时间段进行亚组分析，2周～1个月组、2～4个月组异质性仍较高，因此＞2周组不同时间段并不是异质性来源。进行敏感性分析，未发现异质性来源，显示分析结果稳定。亚组分析中对于1～2个月组，排除文献[10]后，研究结果间无异质性(P＝0.51，I2＝0)，且结论未发生变化，仔细阅读该篇文献，无充足理由将其排除。

对于术中出血量，以＞2周组不同时间段进行亚组分析，2～4个月组异质性仍较高，因此＞2周组不同时间段并不是异质性来源。进行敏感性分析，未发现异质性来源，显示分析结果稳定。亚组分析中对于1～2个月组，排除文献[10]后无异质性，前后结论一致，均为与＜2周组进行对比，术中出血量较少，认真研读该文献后，无充足理由将其排除。

考虑以上研究的异质性可能来源于不同机构对PTGBD的使用及PTGBD术后手术时间点的界定完全依靠各独立研究，并未形成统一标准，需进一步临床研究去证实。

在手术时间及术中出血量的整体比较中，＞2周组优于＜2周组，亚组分析中，1～2个月组优于其他亚组，手术时间及术中出血量均明显低于＜2周组。分析考虑PTGBD两周内胆囊炎症未完全消退，胆囊充血水肿，对器械难以耐受；腹腔内粘连重，大网膜纤维化，解剖层次不清，分离胆囊三角困难，手术难度大，从而延长了手术时间，并增加了术中出血量。PTGBD术后1～2个月，胆囊炎症消退，胆囊壁变薄，胆囊虽与周围组织存在粘连，但粘连程度较轻，术中分离较容易。而长时间留置造瘘管，胆囊萎缩，腹腔内慢性炎症包裹，周围粘连，一定程度上不利于手术操作。最近发表的相关研究表明[26]，PTGBD术后2个月内是炎症消退的最佳时机，胆囊水肿减退能更加有效地显露手术视野，且此时是胆囊与胆囊床自然分离的最佳时段，可避免中转开腹进而增加患者负担，同时也降低了手术操作难度。这一结论与我们的观点一致。

3.2 中转开腹率及总并发症发生率 并非所有的腹腔镜手术均可顺利完成，中转开腹是腹腔镜手术的重要补充措施，LC中转开腹的常见原因有术中大出血、胆囊三角解剖不清、术中发生意外损伤。本研究Meta分析结果显示，与＜2周组相比，＞2周组中转率降低(P＜0.0001)；亚组分析，＜2周组与2周～1个月组中转率差异无统计学意义，1～2个月组、2～4个月组中转率均低于＜2周组，且无异质性。分析原因考虑早期胆囊三角区关系不清，分离三角区时易损伤胆道系统及血管，导致术中胆漏或镜下不可控出血，中转率升高。而延期胆囊三角区解剖清晰，胆道及血管结扎牢靠，多可顺利完成腔镜手术。张宇航等[27]的研究发现，PTGBD术后1月内胆囊壁炎症情况仍较重，张力较高，弹簧钳难以抓持，分离胆囊较困难；胆囊三角区炎性水肿，对器械难以耐受，结扎胆道或血管时不确切，手术操作较复杂，中转开腹率高；而1个月后因胆囊炎症消退，手术多可在镜下顺利完成。这一结论与我们的观点一致。

常见并发症包括术后腹腔出血、腹腔感染、切口感染、肺部感染、肠梗阻等，＜2周组与＞2周组总并发症发生率差异无统计学意义。分析原因可能与纳入文献的样本量均较小有关。亚组分析1～2个月组总并发症发生率低于＜2周组，无异质性。这一结论与赵长海等[28]的研究结果一致。同时，张宇航等[27]的研究发现，PTGBD术后1个月内行LC，部分患者可见腹盆腔炎性渗出物积聚，尽管术中不断冲洗，仍存在一定的术后腹腔感染率；1个月后行LC，引流管刺激周围组织已形成窦道，利于防止胆漏及继发的腹腔感染；但2个月后行LC，胆囊萎缩，且囊壁纤维化，与肝脏粘连较紧密，分离解剖时易损伤肝脏等周围组织脏器，可能增加术后腹腔出血及胆漏的风险。但此结论需要更大样本的临床研究证实。

3.3 术后住院时间 ＞2周组的住院时间短于＜2周组，亚组分析，2周～1个月组、2～4个月组与＜2周组术后住院时间差异无统计学意义；1～2个月组术后住院时间短于＜2周组，无明显异质性。分析原因考虑术后住院时间与上述指标息息相关，短期内患者症状较重，手术操作复杂，且术中、术后并发症较多，因此术后住院周期长；而长时间留置造瘘管，出现相关不良反应及并发症，反而不利于术后恢复。

本研究尚存在以下不足:(1)纳入文献仅3篇为前瞻性队列研究，其余为回顾性队列研究，受研究设计影响，选择、实施、测量等偏倚无法排除，对结论的可靠性存在一定影响；(2)纳入研究样本量较小；(3)手术时间及术中出血量差异有统计学异质性，结果仍需高质量的RCT研究进一步证实。

综上所述，与＜2周组相比，＞2周组能缩短手术时间，减少术中出血量，缩短术后住院时间，降低中转开腹率。而＞2周组的不同亚组中，1～2个月组优于其他亚组。可见对于已行PTGBD的AC患者，1～2个月内行LC是安全、有效的，值得推荐，但需要更大样本的随机对照研究进一步证实。