TACE联合靶向药物治疗晚期原发性肝癌患者的疗效

韩传军,黄剑辉,陈佳

原发性肝癌起病隐匿,且进展迅速、恶性程度高,目前其已成为我国第二高发恶性肿瘤,外科手术虽是临床治疗原发性肝癌的首选方法,但因原发性肝癌早期无明显症状,多数患者确诊时处于晚期,已错失手术治疗的最佳时期[1-2]。介入治疗是晚期原发性肝癌患者另一选择,经肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)通过对肿瘤供血动脉进行化疗栓塞,阻碍肿瘤营养物质供应,使病灶组织缺血缺氧、最终坏死,具有精准度高、创伤轻等优势,TACE现已成为治疗晚期原发性肝癌的常见手段[3-4]。近年来研究发现[5],TACE治疗后,肿瘤组织仍处于缺氧状态,一定程度上增加肿瘤刺激因子、肿瘤细胞因子的表达,进一步促使内皮细胞增殖,出现代偿性侧支循环后,不利于患者远期预后增加肿瘤病灶组织复发、转移风险。多学科诊疗恶性肿瘤逐渐受到人们关注,TACE联合靶向药物是治疗晚期原发性肝癌患者更为理想的方法[6]。本研究旨在研究TACE联合靶向药物治疗对晚期原发性肝癌患者生存期及相关临床并发症的影响,以期为临床选择最佳治疗方案提供参考依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年4月至2021年4月安徽医科大学附属六安医院和丽水市中心医院收治的80例晚期原发性肝癌患者的临床资料,按照治疗方法将其分为研究组和对照组,研究组男27例、女13例,年龄38～75岁、平均年龄(53.44±6.80)岁,对照组:男28例、女12例,年龄43～75岁、平均年龄(53.26±6.52)岁,两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。纳入标准:①符合《原发性肝癌诊疗规范2017》[7]中原发性肝癌诊断标准,经影像学确诊;②临床分期参考巴塞罗那分期标准[8],本次研究纳入C期原发性肝癌患者,预计生存期>3个月;③神志清晰且依从性良好;④患者均签署关于本研究的知情同意书。排除标准:①存在TACE禁忌或对本研究化疗药物过敏;②入组前曾接受过放射治疗、介入治疗等抗肿瘤治疗;③合并其他恶性肿瘤、凝血功能障碍、免疫功能异常;④合并阿尔茨海默症、抑郁症、躁狂症等精神类疾病。本研究经安徽医科大学附属六安医院和丽水市中心医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

入组患者均接受TACE治疗:行MRI和CT增强扫描后常规麻醉,采用Seldinger技术由股动脉经皮穿刺,将5F导管插至肝动脉后行造影检查,明确肿瘤供血动脉后经导管灌注化疗药物:表柔比星粉剂30 mg(海正辉瑞制药有限公司,10 mg/支,批号:20171226)、吉西他滨粉剂1 000 mg/m2(江苏恒瑞制药股份有限公司,200 mg/支,批号:20171123),选择超液态碘化油作为栓塞剂,以造影时未出现肿瘤显影为终止栓塞的标准;术后给予常规抗炎、保肝治疗。研究组在此基础上接受靶向药物治疗:术后第1天开始餐后口服仑伐替尼(德国拜耳制药公司,批号:20171202),12 mg,每日1次;索拉菲尼(德国拜耳制药公司,批号:20171120),200 mg,每日1次,连续治疗12周。

1.3 观察指标 ①临床疗效:参照实体瘤疗效标准[9]:完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展,客观缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%,疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数)/总例数×100%;②肝功能指标:分别于治疗前、治疗后采用BS-430型全自动生化分析仪(上海聚慕医疗器械有限公司)检测入组患者丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、甲胎蛋白异质体(alpha-fetoprotein isoplast,AFP-L3)水平;③免疫功能指标:分别于治疗前、治疗后采用酶联免疫吸附法检测入组患者者T细胞(CD3+、CD4+、CD8+),并计算CD4+/CD8+,试验所用试剂盒均购于上海酶联生物科技有限公司;④记录治疗期间并发症发生情况:包括皮疹、蛋白尿、发热、高血压,恶心呕吐等胃肠道反应;⑤随访2年,比较两组生存情况。死亡患者相关数据记录截至最后一次随访。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组客观缓解率、疾病控制率分别为45.00%(18/40)、80.00%(32/40),均高于对照组22.50%(9/40)、57.50%(23/40),差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 对照组和研究组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组肝功能指标比较 治疗后,两组ALT、AST、LDH、AFP-L3水平较治疗前均降低,且研究组上述指标水平均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 对照组和研究组肝功能指标比较

2.3 两组免疫功能指标比较 治疗前,两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组CD3+、CD4+水平、CD4+/CD8+水平均升高,CD8+水平降低,差异均有统计学意义(P<0.05),研究组上述指标与对照组相比,差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 对照组和研究组免疫功能指标比较

2.4 两组临床并发症发生情况比较 治疗期间,两组均出现不同程度皮疹、蛋白尿、发热、高血压,恶心呕吐等不良反应,但总发生率(32.50%vs.50.00%)差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 对照组和研究组临床并发症发生情况比较 [例(%)]

2.5 随访结果 所有患者均获得随访,截至随访结束,研究组死亡12例,累积生存率为70.00%(28/40),对照组死亡22例,累积生存率为45.00%(18/40),两组累积生存率差异有统计学意义(Log-RankP=0.024)。见图1。

图1 两组生存曲线

3 讨论

原发性肝癌发病机制复杂,早期无明显症状,当表现出肝区疼痛、乏力消瘦、食欲减退等全身症状时多已处于中晚期,此时往往已错失最佳治疗时机[10-11]。TACE是晚期原发性肝癌的主要治疗方法,尽管TACE近期疗效显著,但远期仍不可避免出现栓塞血管侧支形成或血管再通等情况,增加肿瘤复发、远处转移风险,单一应用TACE治疗晚期原发性肝癌效果有限[12-13]。在TACE治疗基础上探索其他更为安全、有效的方法以改善晚期原发性肝癌患者远期预后具有重要意义。

仑伐替尼是目前治疗原发性肝癌的多靶点靶向药,可通过抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子受体等多个靶点减少肿瘤细胞新生血管生成。Donne等[14]研究发现仑伐替尼可提高原发性肝癌患者总生存期;索拉菲尼属于分子靶向药物,其具有双重抗肿瘤作用:既可通过阻断ERK/MEK/RAF介导的细胞传导通路直接抑制肿瘤细胞的增殖,还可通过抑制血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子受体阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞生长[15]。本研究在观察TACE联合靶向药物的应用效果发现,研究组客观缓解率、疾病控制率、累积生存率分别为45.00%(18/40)、80.00%(32/40)、70.00%(28/40),均高于对照组22.50%(9/40)、57.50%(23/40)、45.00%(18/40),提示多学科联合治疗方案可提升晚期原发性肝癌患者临床获益。针对TACE联合靶向药物治疗晚期原发性肝癌的安全性,本研究结果显示,治疗期间,两组均出现不同程度皮疹、蛋白尿、发热、高血压,恶心呕吐等胃肠道反应,总发生率(32.50%vs.50.00%),差异无统计学意义(P>0.05),说明联合方案是安全的,但后续仍需探索预防性措施以降低恶性肿瘤患者化疗期间不良反应发生风险。

原发性肝癌作为一种血管丰富的实体恶性肿瘤,血管生成与肿瘤发生、发展密不可分,而肿瘤血管形成过程涉及诸多信号传导通路及细胞因子,是众多影响因素共同作用的结果,其中AFP-L3是原发性肝癌最常见的肿瘤标志物,其水平降低幅度可在一定程度上反映临床治疗效果[16]。多数肿瘤代谢比较旺盛,细胞膜通透性增加、细胞坏死进程加快,促使肿瘤组织酶释放入血,而LDH是机体糖异生、糖酵解过程中的重要酶系之一,当肿瘤细胞缺血缺氧或坏死时,LDH活性增强,可减少肿瘤细胞对血氧的依赖[17-18]。本研究结果显示,治疗后,研究组LDH、AFP-L3水平均低于对照组,ALT、AST水平同样低于对照组,表明TACE联合靶向药物治疗可有效改善晚期原发性肝癌患者肝功能。也有研究采用TACE联合阿帕替尼治疗中晚期原发性肝癌患者,结果显示,患者治疗后ALT、AFP-L3水平显著下降,且肝脏肿瘤直径较治疗前明显缩小[19]。上述观点提示多学科联合方案在恶性肿瘤中具有较大的应用前景。细胞免疫在肿瘤发生、进展过程中具有重要作用,T细胞亚群作为机体免疫系统重要的组成部分,其表达水平是评价细胞免疫功能的客观指标之一[20]。本研究发现,治疗后,两组CD3+、CD4+水平、CD4+/CD8+较治疗前均升高,说明TACE在一定程度上抑制机体细胞免疫功能;此外研究组CD3+、CD4+水平、CD4+/CD8+升高程度均大于对照组,则说明抑制肿瘤血管生成的瑞戈菲尼、索拉菲尼可能对TACE治疗后晚期原发性肝癌患者T细胞水平回升有促进作用。临床可进一步探索其他多学科联合方案在晚期原发性肝癌等恶性肿瘤中的应用效果。

综上所述,与单纯TACE比较,TACE联合靶向药物治疗晚期原发性肝癌可提高临床获益率,改善患者肝功能、免疫功能,且安全性有保障。本研究尚存在一定局限之处,如选取样本量较少且为单中心,未来可扩大样本量、开展多中心临床试验进一步提高本研究相关结论论证强度。