胃肠道肿瘤术后胃肠功能障碍影响因素的Meta分析

张梦,张华倩,马晓雯,汤苏娜,陈淑芳,霍蕊 ,朱宁宁

胃肠道是指胃至肛门的消化管道,包括胃、小肠、大肠等部位,是消化管道中最长、也是功能最重要的一段。术后胃肠功能障碍(postoperative gastrointestinal dysfunction,POGD),也称为术后肠麻痹(postoperative ileus,POI)[1],是一种胃肠道急性病理生理改变,以胃肠道黏膜损害、屏障功能破坏以及胃肠道运动障碍为主要特征,表现为恶心、呕吐、腹胀、排气或排便延迟,甚至可引起肠源性感染及脓毒血症的发生[2]。延长患者的住院时间,增加患者的经济负担。研究表明几乎所有中等及以上手术(尤其是腹部手术),麻醉、液体负荷、止痛药物、术后炎症反应等都会对术后胃肠功能产生不同程度的影响[3]。其中腹部手术后POGD的发生率为4%～32%[4-5],胃肠道手术的发生率更高。快速有效地识别POGD的危险因素对制定防治干预措施,降低POGD发生率,减轻患者医疗负担至关重要。本研究通过Meta分析,归纳胃肠道手术患者POGD发生的危险因素,为早期评估并识别胃肠道手术患者POGD高危人群提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 采用主题词与自由词相结合的方式,检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中国知网、中国生物医学数据库、万方数据库、维普中文期刊数据库中有关胃肠道手术术后胃肠道功能障碍影响因素的相关研究,并对文献中纳入的参考文献也进行追溯检索,检索的时间范围为建库至2022年10月1日。中文检索策略为:(结直肠癌OR胃癌OR回肠癌OR十二指肠癌OR空肠癌)AND(手术OR术后OR围手术期)AND(术后胃肠道功能障碍OR肠麻痹OR术后肠麻痹OR术后延迟性肠麻痹OR术后胃肠道功能紊乱)AND(影响因素OR危险因素OR相关因素OR病因OR风险OR预测因子),英文检索策略为(Colorectal Neoplasms OR Ileal Neoplasms OR Duodenal Neoplasms OR Stomach Neoplasms OR Jejunal Neoplasms)AND(surgery OR operative OR Perioperative Period OR postoperative)AND(postoperative gastrointestinal dysfunction OR ileus OR postoperative ileus OR prolonged ileus OR intestinal paralysis)AND(Factors OR relative)。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准:①文献研究对象年龄≥18岁;②行择期手术的胃肠道肿瘤患者;③文献研究内容为术后发生POGD的影响因素或危险因素;④研究类型为队列研究;⑤结局指标为胃肠道肿瘤术后与POGD有关的危险因素。排除标准:①重复发表;②无法获取全文,仅有摘要等、数据不完整的文献;③经纽卡斯尔-渥太华量表(the newcastle ottawa scale,NOS)评分<7分的文献[6];④未明确POGD相关诊断的文献。

1.3 文献筛选和资料提取 由2名研究者独立按照纳入及排除标准严格检索、筛选文献,提取资料交叉核对,如遇到分歧时,由第3名研究者仲裁或小组讨论。资料提取的主要内容包括第一作者、发表年限、研究地区、研究类型、手术部位、样本量、POGD发生率、研究因素等。

1.4 文献质量评价 由2名研究者独立使用NOS对纳入文献进行质量评定,出现分歧时与第3名研究者共同评定。包括研究对象的选择、组间可比性以及暴露、结局的评价3个方面共8个条目,满分为9分,≥7分为高质量研究,予以纳入。

1.5 统计学方法 采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。根据文献中原始数据的OR值及95%置信区间(confidence interval,CI)作为合并效应量,效应量(effect size,ES)=Ln(OR),效应量的标准误(standard error of effect size,SE)=Ln(区间上限-区间下限)/3.92[7]。对纳入文献采用I2进行异质性检验,若I2≤50%且P≥0.1,则表示各研究间无明显异质性,选择固定效应模型进行分析;若I2>50%,P<0.1则表示各研究存在异质性,分析异质性来源后,选择随机效应模型进行分析。敏感度分析采用比较两种模型结果的一致性和剔除对合并结果影响大的文献进行分析。采用漏斗图法分析判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过数据库初检共获得文献5 579篇,其他途径补充文献4篇,去除重复文献1 128篇,阅读摘要、题目,排除明显与主题不符的文献4 397篇,初筛纳入文献58篇,阅读全文后排除文献35篇,根据文献纳入排除标准并精读全文,最终共纳入符合条件的文献23篇。文献具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入23篇队列研究[4,8-29],总样本量为43 878例,POGD发生例数为5 300例,POGD发生率为4.5%～71.2%;纳入的文献NOS评分均≥7分,文献质量符合要求。纳入文献的基本特征及质量评价结果见表1。

表1 23篇纳入文献的基本特征及质量评价结果

2.3 Meta分析结果 采用固定效应模型进行分析,体质指数(≥25.3 kg/m2)、年龄、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病、肠造口术、腹部手术史、手术部位、手术时长、腹腔粘连等级、肿瘤TNM分期等10个因素,纳入研究的文献间不存在统计学异质性。采用随机效应模型进行分析,性别、手术方式、术后阿片类用药史、术后输血、术后体温与术前白蛋白低等异质性检验,差异有统计学意义(P<0.05)。结果显示,除术后体温与术前白蛋白低以外,其余14个因素是胃肠道肿瘤患者术后发生POGD的危险因素。见表2,及图2～5。

表2 胃肠道手术术后患者发生胃肠道功能障碍影响因素的Meta分析

图2 腹部手术史与胃肠道肿瘤术后POGD相关性的Meta分析

图3 慢性阻塞性肺部疾病与胃肠道肿瘤术后POGD相关性的Meta分析

图4 肠造口术与胃肠道肿瘤术后POGD相关性的Meta分析

图5 手术部位与胃肠道肿瘤术后POGD相关性的Meta分析

2.4 敏感度分析 通过对异质性较大的危险因素(I2≥50%),进一步采用逐一排除单个研究的方法分别探讨异质性的来源,结果显示剔除个别研究后,各文献间统计学异质性均减少,剔除前后相比,研究结果较为稳定,见表3。

表3 胃肠道肿瘤术后POGD危险因素的排除分

2.5 发表偏倚评价 使用漏斗图法对纳入研究数

较多的Meta分析进行偏倚分析,结果显示手术方式,年龄的漏斗图分布不对称,存在发表偏倚;性别,肠造口术漏斗图分布对称,不存在发表偏倚。以上结果表明本研究纳人的文献存在一定的发表偏倚,这可能与各个危险因素纳入的研究数量较少相关。见图6。

图6 危险因素分析的漏斗图 6A: 手术方式分析的漏斗图;6B:年龄分析的漏斗图;6C:性别分析的漏斗图;6D:肠造口术分析的漏斗图

3 讨论

最新的POGD防治专家共识指出,POGD一旦发生,会延长患者的住院时间,增加患者的经济负担[1]。了解POGD发生的危险因素对预防POGD的发生具有重要意义。本研究对纳入的23篇有关胃肠道肿瘤术后POGD危险因素的研究进行分析,结果表明影响POGD的危险因素涉及患者个体因素包括性别、年龄、体重指数、吸烟史;合并疾病及治疗史相关因素包括慢性阻塞性肺疾病、腹部手术史、腹腔粘连等级;手术相关因素包括手术部位、手术方式、手术时长、肠造口术、肿瘤TNM等级;治疗相关因素包括术后阿片类用药史、术后输血。总结了危险因素与术后胃肠道功能障碍发病风险的关联强度。

病理生理因素对胃肠道肿瘤手术患者POGD的影响。POGD在男性中发生率相比于女性较高,这与Lee等[30]的研究结论一致。原因可能是男性患者在术中可能损伤腹下神经、盆腔内神经以及男性精索[31];同时有研究表明男性患者的疼痛阈值较女性高[32],疼痛导致儿茶酚胺的释放量增加,作用于胃肠道导致胃肠蠕动功能受到抑制[33]。POGD在体质指数>25.3 kg/m2的患者中发生率较高,这与Juárez-Parra等[34]对结肠术后POGD发生原因的研究结果是一致,体质指数较高的患者,引起高血糖使葡萄糖代谢紊乱,肠道上皮细胞功能障碍,从而导致肠道易受感染,发生黏膜屏障功能障碍[35]。同时有研究表明,体质指数越高,POGD发生率越高,对患者术后恢复的影响越大[36]。本研究表明,年龄≥60岁是POGD发生的危险因素之一,这与宫笑颜等[5]的Meta分析结果一致,原因可能是年龄越大的患者,自身免疫功能会相对较低,手术后机体的恢复能力会降低[37]。本研究结显示,有吸烟史的患者POGD的发生率较高,这与Wang等[38]的研究结果一致,可能是由于吸烟增加活性氧的释放造成细胞和组织水平的损害,影响正常组织灌注;同时增加氧化应激,诱发血管损伤,进一步导致POGD的发生。

合并疾病及治疗史因素对胃肠道肿瘤手术患者POGD的影响。合并慢性阻塞性肺部疾病的患者术后POGD的发生率较高,可能由于有该病史的患者需长期服用药物,药物导致胃肠功能紊乱。存在腹部手术史的患者POGD发生率更高,这与姬彦彬[39]关于胃癌患者术后POGD发生的研究结果一致,有腹部手术史的患者,肠道正常解剖结构被破坏,存在肠道粘连的现象,同时肠道粘连越严重,手术需要剥离的时间就越长,肠腔开放时间会增加,POGD发生率会增高。

手术相关因素对胃肠道肿瘤手术患者POGD的影响。目前手术治疗为胃肠道肿瘤的首要治疗方式,开腹手术患者的POGD发生风险高于腹腔镜手术患者,可能原因为腹腔镜手术为微创手术,创伤性小,能够减少患者手术过程中肠腔暴露时间、对腹腔内脏等的刺激[40]。研究结果显示,肿瘤TNM分期≥Ⅲ期的患者POGD发生率较高,这与李明东等[41]的研究结果一致,肿瘤TNM分期越晚,手术切除区域便越大,易对腹腔组织产生损伤,引起腹腔感染、粘连,且Ⅲ期以上患者需行大范围淋巴结清扫,不仅使手术时间延长,且易损伤淋巴管,导致淋巴回流障碍,使POGD风险升高。同时,肿瘤的不同部位,对术后POGD发生的影响也是不同的,肿瘤位置越低,在游离直肠系膜时损伤直肠中动脉及直肠下动脉概率越大,从而导致术后肠道及吻合口血液供应不足,影响术后胃肠道功能恢复[42]。

治疗相关因素对胃肠道肿瘤手术患者POGD的影响。研究结果表明,阿片类药物≥0.3 mg/kg是影响患者POGD发生的危险因素[43]。阿片类受体包括μ、κ、δ、σ 4种亚型,阿片类药物可通过与胃肠道μ受体作用,促进乙酰胆碱释放,从而抑制胃肠道蠕动[44]。若术中大量失血需进行补液、输血,引发血管内凝血功能异常,损伤胃肠道血液供应机制,从而引发术后胃肠道功能恢复延迟,同时输液量的增加会导致肠壁水肿,抑制胃肠蠕动[36]。

本研究显示,术前白蛋白低(<30 g/L)及术后体温≥38 ℃与胃肠道肿瘤术后POGD的发生无相关性,与姬彦彬[39]关于胃癌术后POGD的危险因素研究结果一致。术前白蛋白低(<30 g/L)在部分研究中属于危险因素,但在本研究中尚不能表明为POGD发生的危险因素,可能在于纳入更多的研究时,两者的联系变得无统计学意义,但该危险因素提示营养和机体功能下降,可通过与高龄的联系进行解释[14]。术后体温≥38 ℃多由于炎症因子吸收、术后感染及药物过敏等引起,其正常情况不会超过38.5 ℃,且于一段时间后可自行消退[45]。因此关于这两项指标是否为危险因素仍需要更多高质量的相关研究进行探讨。

综上,男性、年龄≥60岁、体质指数≥25.3 kg/m2、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病史、肿瘤TNM分期Ⅲ期及以上、肠造口术、腹部手术史、手术部位、手术方式、手术时长、腹腔粘连等级、术后阿片类用药史、术后输血是胃肠道肿瘤术后POGD的危险因素,但受纳入研究数量和质量的限制,上述结论尚待更多高质量研究予以验证。