袖状胃切除术后减重及2型糖尿病缓解的机制

仲明惟，刘少壮，张光永，王琰珉，张 翔，刘 腾，闫治波，胡三元

(山东大学齐鲁医院，山东 济南，250012)

世界卫生组织预测，截至2008年，全球14 亿成人超重，其中有超过5 亿的肥胖患者［1］。在美国，肥胖成年人的比例为30%［2］;2030年此指数将增加到50%［3］。肥胖问题不仅仅出现在成人中，在儿童中同样存在。据统计，美国有17%的肥胖儿童［2］，至2030年可能增加到30%［3］，其中75%的儿童成年后依然有肥胖的困扰［4］。肥胖对于2 型糖尿病、高血压、高血脂、动脉粥样硬化、心力衰竭、肿瘤、肝脏疾病、睡眠呼吸暂停综合征、不孕症、关节退行性变、抑郁症及痴呆等疾病而言，是一个主要的危险因素［5-7］。据2010年统计，我国成年人超重率为30. 6%，男性、女性分别为31. 5%、29.7%;肥 胖 率 为12. 0%，男 性 与 女 性 分 别 为11. 9%、12.1%，且超重率及肥胖率均呈上升趋势［8］。

2 型糖尿病可引起血管并发症，使过早死亡的发生率显著增加［9-12］。WHO 预测2000～2030年全球人口数将增加37%，而糖尿病患者将增加114%［12］。国际糖尿病联盟(international diabetes federation，IDF)统计，截至2013年，糖尿病患病人数为3.82 亿，预计至2035年将增长到5.92 亿［13］。不可忽视的是，糖尿病的巨大后备军——糖耐量受损人数将从2010年的3.44 亿增至2030年的4.72 亿［14］。IDF 报告指出80%的糖尿病负担来自中低收入国家［13］，其中60%来自亚洲［15］。近年，我国糖尿病发病率迅速增加，据统计，2010年我国≥18 岁的居民糖尿病患病率为9.65%，其中男性为10.24%，女性为9.04%［16］。

1954年，Kremen 与Linner 等报道了首例空回肠旁路术(jejunoileal bypass，JIB)，此后又出现了多种减重手术，如胆胰转流术(biliopancreatic diversion，BPD)合并/不合并十二指肠转位术(duodenal switch，DS)、可调节胃束带术(adjustable gastric banding，AGB)、Roux-en-Y 胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)、袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)等。虽然胆胰转流/十二指肠转位术BPD/DS 较RYGB 具有更好的减肥效果，但其术后营养不良的相关并发症较多［17-19］。Griffen 等进行的随机对照研究显示，相较RYGB，JIB 具有更高的并发症发生率，且减肥效果弱于RYGB［20］。此外的两项对照研究也得到了相似的结果［21-22］。因此，在20 世纪80年代，JIB 已很少应用于减重手术中。虽然随机对照研究显示，术后5年RYGB 的减重效果明显优于腹腔镜可调节胃束带术(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)［23-24］，但鉴于RYGB 较长的手术时间及较高的围手术期并发症发生率，LAGB 仍被广泛应用于临床。近年，有随机对照研究显示，SG 与RYGB 的短期减重效果相当［25-26］;而SG 的操作相对简单，且发生并发症的可能性小。

SG 或腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)是限制性减重手术，它最初是为高风险手术患者设计的减重手术的第一步，此后可转为RYGB 等其他术式。LSG 的中期减重效果优于LAGB［27-29］，甚至可以与RYGB 相媲美。据报道，LSG 的额外体重丢失百分比(% excess body weight loss，%EWL)可达63%～75%。LSG 术后2 型糖尿病的缓解率可达82%～84%［26-27，30-32］。但同其他限制性减重手术一样［33-37］，LSG 的长期减重效果或许并不乐观。有报道称，LSG 术后5年可出现体重反弹［38-39］。尽管如此，LSG 的效果仍然明显优于其他纯限制性减重手术。因此，我们有理由相信，相对其他纯限制性手术而言，LSG 具有独特的减重及缓解2 型糖尿病的机制。本文通过回顾SG 减重及缓解2型糖尿病机制的相关文献，对其减重及缓解2 型糖尿病的机制进行说明。

1 SG和/或LSG术后相关激素的改变

有报告显示，在大鼠静脉或脑室内予以胃促生长素(Ghrelin)后，胃酸分泌、胃动力呈剂量依赖性增加［40-41］，从而促进了摄食的增加及食欲的增强。研究显示，2 型糖尿病患者血浆中Ghrelin 水平低于正常水平［42］。目前，Ghrelin 的生理作用尚未完全解释清楚。LSG 术后可引起Ghrelin 的下降［25-26，43-46］。但在其他的限制性减重手术中Ghrelin 表现为无明显变化甚至升高［47-53］。有对比研究发现，分别检测LSG、LAGB 术后1 个月及12 个月血中Ghrelin 的浓度，LSG术后患者血中Ghrelin 的浓度明显下降，而LAGB 术后血中Ghrelin 的浓度是上升的，且这种上升与体重的减轻是呈比例的［45］。这种血中Ghrelin 浓度的差异可能是LSG 减重效果优于LAGB 的原因之一。动物实验中也有相似结果，大鼠SG术后Ghrelin 浓度明显降低，而AGB 术后Ghrelin 的浓度升高。此研究还认为，LSG 术后Ghrelin 的敏感性是升高的，而AGB 术后Ghrelin 的敏感性无明显变化［46］。另有LSG 与RYGB 的对比研究表明，虽然两种术式的减重效果相当，但LSG 术后空腹Ghrelin 水平是降低的，而RYGB 术后空腹Ghrelin 水平无明显变化。LSG 与其他的限制性减重手术相比，它切除了胃底。而胃底是Ghrelin 分泌的主要部位。LSG 术中完全胃底切除是非常重要的。研究表明，胃底的不完全切除可作为单一因素影响LSG 术后Ghrelin 水平的升高、体重的反弹，甚至需再次手术切除膨胀的胃底［54］。

虽然LSG 未对肠道进行操作，但LSG 术后某些肠道激素的水平还是发生了变化。目前认为，肠道激素的变化在RYGB 术后体重减轻及2 型糖尿病缓解的机制中具有重要作用。同样，在其他的减重手术包括LSG 术中，肠道激素的变化对于体重减轻及2 型糖尿病的缓解可能也起到了非常重要的作用。

酪酪肽(peptide YY，PYY)是一种可抑制食欲的肠道激素，可抑制啮齿类动物、灵长类动物及人类的摄食［55］。研究发现，LSG 术后1 周可观测到餐后PYY 水平的升高［25］。而LSG 术后餐后PYY 水平的升高至少可持续到术后12 个月［26，56］，且其升高水平与RYGB 术后相当［25-26，56］。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是30 个氨基酸的多肽，是目前所知最强的葡萄糖依赖型的胰岛素分泌促进激素。GLP-1 是随食物在肠道的消化吸收过程而分泌的，食物刺激肠道后，肠道L 细胞分泌GLP-1，糖类、脂类刺激作用最强，正常人餐后5～30 min 内，血浆中GLP-1 的浓度显著上升［57］。GLP-1 可促进胰岛素的生物合成与分泌，刺激胰岛β细胞的增殖与分化，抑制胰岛细胞凋亡，抑制胰高血糖素分泌，抑制餐后胃排空等作用［58-61］。LSG 术后同样可观测到餐后GLP-1 水平的升高，但这种升高并不如RYGB 术后明显［25-26］。目前这些肠道激素水平升高的机制尚未明确。

1994年，Friedman 等对肥胖的研究作出了巨大贡献。他们发现了瘦素——一种肥胖相关基因的产物，而这种物质在肥胖与2 型糖尿病的发展中具有重要作用［62］。瘦素(leptin)主要由脂肪细胞产生，通过与下丘脑内特异受体结合来减少神经肽Y(NPY)的表达，从而调节食欲与能量代谢。Leptin可增强骨骼肌内葡萄糖的摄取与氧化，减少肝糖原的输出。在肥胖、糖尿病个体中，血液leptin 水平明显增加，可能由于存在leptin 抵抗的原因。此时高水平的瘦素并未发挥降低体重、血糖的作用。目前认为，在肥胖患者中，高水平的瘦素并不能抑制食欲，对于食欲的抑制还依赖于瘦素的敏感性［63］。目前在人体实验中，均发现SG 术后leptin 水平降低［64］。但有报道称，在动物实验中虽然leptin 的水平也降低，但在下丘脑瘦素、黑皮质素-4 受体的表达及腹膜内瘦素敏感性中，并未观察到相应的改变［65］，提示瘦素抵抗可能并未得到改善。

目前很多研究结果支持这种SG 术后相关激素水平的改变有助于减重及2 型糖尿病的缓解，但这些激素的作用机制及SG 术后这些激素的改变原因仍需进一步探索。

2 SG和/或LSG术后胃肠道动力学的改变对能量摄入的影响及其与某些肠道激素改变的相互作用

较早的研究认为，胃旁路术后胃排空的速度是减慢的，但这种胃排空的减慢与体重的减轻无关［66-67］。目前，我们普遍认为，RYGB 及SG 术后胃排空速度是增加的［68］。胃排空速度的改变与某些胃肠道激素分泌存在相互作用，并对能量的摄入产生重要影响。

研究表明，胃排空对于食欲及能量的摄取均有影响［69-72］。虽然从直觉上而言，快速胃排空应导致食欲增强，但事实上，胃排空的速度对于食欲控制是一个复杂过程。当食物进入胃并随后排入肠道时，胃的膨胀、营养物质刺激小肠的物理及化学感受器、胃肠道分泌的各种激素等多种因素共同参与食欲及饱腹感的调节，从而控制能量的摄入，抑制餐后进食行为［73-74］。胃的膨胀可通过刺激胃的张力感受器，并将信号传入大脑，从而完成对食欲的调节［75-76］。胃窦的膨胀及饱腹感的联系是非常紧密的［77-78］。此外，进食量与上一餐的胃残留内容物的量是呈反比的［79］。

这些研究表明，加速胃排空，降低胃内张力可能导致过多的食物摄入。然而，除了胃的膨胀外，营养物质进入小肠对于食欲及饱腹感也至关重要［80］。营养物质进入小肠后可刺激多种肠肽的释放，这些肠肽释放入血并间接地通过迷走神经抑制食欲［81-82］。进食后，位于十二指肠、空肠的I 细胞可释放胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)［83］，而主要位于末端小肠的L 细胞可释放GLP-1、PYY。GLP-1、PYY 对于食物的摄取均有双相反应［82］。营养物质对十二指肠的刺激很有可能产生一种或几种神经和/或体液信号，这些信号作用于远端小肠，刺激GLP-1 与PYY 的早期释放［84-87］。而随后才是营养物质直接作用于末端小肠从而导致GLP-1 及PYY 的分泌［82-88］。餐后早期，快速的胃排空与血浆CCK［89-90］、GLP-1［85，91］、PYY［90-92］水平直接相关。

进一步研究证实，GLP-1 的释放对于胃排空的速度而言存在一个阈值［85］。虽然GLP-1、PYY、CCK 的释放会抑制胃排空［93］，但这种胃排空抑制的途径对于刺激肠道控制摄食而言并不是必需的［74，94］，而是很有可能直接作用于饱腹感中枢［74，94-95］。相反，Ghrelin 可加快胃排空速度［96］。Ghrelin 可促进胃排空，而快速的胃排空与较低的Ghrelin 浓度有关［97-98］，较低的Ghrelin 浓度反过来又与食欲的降低有关［97］。这些研究表明，胃排空速度减慢可能会在增加并延长胃膨胀的同时，延迟或减少CCK、GLP-1、PYY 的释放。这样虽然胃膨胀所引起的饱腹感会增加，但传入大脑的肠道饱胀信号却会降低［99］。食糜较快的从胃小囊中排出被认为在RYGB 术后厌食相关的神经体液调节中起了重要作用［91，100-101］。而SG 术后胃排空速度同RYGB 术后一样也是加快的［68］。研究认为，SG 虽然未造成十二指肠的旷置，但加速的胃排空可能参与了术后GLP-1［102］及PYY［58］等分泌的增加。SG 作为一种减重手术，其中期减重效果优于LAGB［27-29］，甚至可与RYGB 相媲美。LSG 术后2 型糖尿病的缓解率可达82%～84%［26-27，30-32］，并具有操作简单、术后并发症少等优点。但截至目前，SG 的减重及缓解2 型糖尿病的机制尚未明确。本课题组目前正从事SG 后减重及2 型糖尿病缓解机制的相关研究。我们认为，SG 术后胃肠道动力学及相关激素水平的改变可能分别作为其减重及2 型糖尿病缓解机制的一部分，也可能在二者相互作用的基础上共同参与到减重及2 型糖尿病缓解的机制中。今后的研究应进一步阐释其胃肠道动力、相关激素改变的原因及这些改变具体是通过何种途径作用的。通过进一步的研究，我们希望给肥胖及2 型糖尿病的治疗带来新的启示，甚至进一步揭示肥胖与2 型糖尿病的发病原因，以指导肥胖及2 型糖尿病的预防。

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