胆汁酸、代谢手术与2型糖尿病

张 翔，张光永，刘少壮，王琰珉，刘 腾，仲明惟，闫治波，胡三元

(山东大学齐鲁医院，山东 济南，250012)

胆汁酸是一类胆烷酸的总称，它是胆汁中的主要成分，在肝脏微粒体内由胆固醇转化合成，通过胆道系统排泄进入肠道，介导脂类、脂溶性维生素等物质的吸收。近年研究发现，胆汁酸不仅是食物消化吸收中的重要物质，也可作为信号分子通过FXR、TGR5 等受体传递信息，且具有内分泌功能［1］。这一作用在代谢手术缓解2 型糖尿病的过程中可能具有重要作用，现就胆汁酸与2 型糖尿病的关系及其在代谢手术中的重要作用作一综述。

1 胆汁酸的结构与代谢

胆汁酸的基本结构是环戊烷多氢菲［2］，在此结构的两侧，分别连接亲水基团(羟基、羧基、磺酸基)与疏水基团(甲基、甾体核)，这一特殊结构决定了胆汁酸同时具有亲水与疏水的特性。根据胆汁酸合成的部位及是否与氨基酸相结合，可分为多种类型，包括初级胆汁酸、次级胆汁酸、结合胆汁酸与非结合胆汁酸。初级胆汁酸是指在肝脏内合成的胆汁酸及它们与氨基酸结合的产物。人体中，大部分胆汁酸的羧基与甘氨酸或牛磺酸结合形成结合胆汁酸，甘氨酸结合胆汁酸与牛磺酸结合胆汁酸的比例约为3∶1［3］。人体中的初级胆汁酸主要是甘氨酸结合的胆酸与鹅去氧胆酸［4］，它们在生理状态下均以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐。在啮齿类动物中，鹅去氧胆酸转化成为鼠胆酸［5］，超过95%的鼠胆酸与胆酸同牛磺酸结合，成为啮齿类动物中的主要胆汁酸［6］。结合氨基酸后，胆汁酸的极性与溶解度在生理pH 值下均有所增加，可有效防止钙离子沉积，减少被动吸收并抵抗胰腺羧肽酶的消化作用［7］。在远端肠道，结合状态的胆酸与鹅脱氧胆酸水解后释放出游离胆汁酸，并在细菌7α-脱羟基酶的作用下分别转换为脱氧胆酸与石胆酸。经过肠道细菌作用的胆汁酸称为次级胆汁酸，又称破坏后的胆汁酸。排入肠道的胆汁酸(包括初级、次级、结合型与游离型)中约95%以上被重吸收。其中回肠末段以主动运输的形式吸收结合型胆汁酸。这一过程依赖于肠黏膜细胞表面的顶端钠离子依赖转运蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT)将结合胆汁酸吸收入肠黏膜细胞，通过胞质内的回肠胆汁酸结合蛋白(ileal bile acid binding protein，IBABP)进入黏膜细胞基底侧，再由有机可溶性转运体(organic solute transporter，OST)转运入血，进入门脉系统［8］，通过肝细胞表面的钠离子依赖的牛磺酸共转运蛋白(sodium/taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)进入肝细胞。其余类型的胆汁酸则在肠道各部位被动重吸收入血，通过肝细胞表面的有机阴离子转运蛋白(organic anion transport peptides，OATPs)进入肝细胞［9］。在肝细胞内，游离胆汁酸重新合成为结合胆汁酸，与新合成的结合胆汁酸一同通过胆盐输出泵(bile salt export pump，BSEP)排入胆道系统。在肝细胞内，重吸收的游离胆汁酸被重新合成结合胆汁酸，与新合成的胆汁酸一同再随胆汁排入小肠的过程称为胆汁酸的“肠肝循环”。人体每天进行6～12 次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁酸总量可达12～32 g。由于肝脏每日合成的胆汁酸较少，肠肝循环可有效弥补肝脏合成能力的不足。

胆汁酸在肝内由胆固醇合成，主要通过经典途径与替代途径。在胆汁酸的合成过程中，共有5 种羟化酶参与，其中7α 羟化酶是经典合成途径中唯一的限速酶(CYP7A1)，通过这一途径可合成胆酸与鹅去氧胆酸两种胆汁酸。替代途径又称为酸性途径，由固醇27 羟化酶(CYP27A1)催化，固醇27羟化酶广泛存在于大多数组织与巨噬细胞内，约占全部胆汁酸合成量的9%［10］。因此在肝病患者及新生儿中，由于经典合成途径受到抑制，替代合成途径则成为胆汁酸合成的关键途径［7］。

2 胆汁酸的传统功能

促进脂类物质的消化吸收。人胆汁酸由肝细胞分泌，贮存在胆囊中。进食后引起胆囊收缩，使胆汁分泌进入十二指肠。胆汁酸分子的特殊构型具有较强的乳化能力，可有效降低油/水两相之间的表面张力，使食物中的脂类物质乳化成3-10 μm的微团，利于消化酶对脂类的消化作用与吸收。

维持胆汁成分的稳定。部分未转化的胆固醇由肝细胞分泌进入胆道系统并储存于胆囊内，由于胆固醇难溶于水，胆汁在胆囊中浓缩后胆固醇较易沉淀析出，尤其胆囊收缩功能较差及长期肠外营养的患者，更容易导致胆固醇析出继而形成胆固醇性结石。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂可使胆固醇分散形成可溶性微团，维持胆汁成分的稳定，防止胆固醇析出形成结石。早在1982年Tint 等就已报道熊去氧胆酸作为溶解胆固醇性结石的方法是安全、有效的［11］。近年的荟萃分析也得出相同的结论［12］。目前，胆汁酸中的部分成分如熊去氧胆酸已作为调整胆汁组分、溶解胆固醇性结石的药物在临床上使用。

肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，是肝脏清除胆固醇的主要方式。胆汁酸螯合剂(如考来烯胺、考来维仑)可在肠道内与胆汁酸螯合，由于其分子量较大，不能被重吸收入血，进而使螯合后的胆汁酸自粪便中排出，破坏了胆汁酸的肠肝循环。胆汁酸的不足促进肝脏不断合成胆汁酸，导致肝内胆固醇大量消耗，达到降低体内胆固醇与低密度脂蛋白的目的。不过由于此类药物影响脂类、脂溶性维生素等物质的正常吸收，且有引发高氯血症的风险，不宜长期使用。

3 胆汁酸盐的信号通路

近年，除外胆汁酸在脂质吸收与胆固醇代谢方面的作用，胆汁酸作为信号分子的功能逐渐被人们熟知。胆汁酸可激活丝裂原活化蛋白激酶通路［13］，还是G 蛋白偶联受体TGR5 的配体［14］，且可激活核受体FXRα，反馈调节胆汁酸自身的合成代谢［15］。这些功能在维持人体代谢稳态中发挥重要作用。

法尼醇X 受体(farnesoid X receptor，FXR)广泛存在于体内，以肝脏、肠道中的表达量最高。其在维持胆汁酸、胆固醇稳态，调节脂质、葡萄糖代谢方面具有重要作用，被认为是肝脏与小肠的桥梁。1995年，FXR 首先在小鼠体内被发现［16］。随后Wang 等［17］发现，胆汁酸为FXR 的内源性配体。目前，超过80 种FXR 的配体被发现，尽管如此，胆汁酸依然是FXR 最主要的配体。胆酸、鹅去氧胆酸及相应的次级胆汁酸脱氧胆酸、石胆酸在体内及体外均可激活FXR。它们对FXR的亲和力不同，Parks 等［18］报道，鹅去氧胆酸对FXR 的亲和力最高，其次为脱氧胆酸、石胆酸、胆酸。FXR 可感受胞内胆汁酸水平，控制胆汁酸的合成与转运。胆汁酸通过FXR 对自身的合成进行负反馈调节。肠道内的胆汁酸激活FXR 后引起成纤维细胞生长因子15/19(fibroblast growth factor 19，FGF19，在啮齿类动物中为FGF15)的释放，FGF15/19 进入血液循环可激活肝细胞及其他上皮细胞表面的FGF 受体4(FGFR4)［19-20］。FGFR4 受体的活化通过激活JNK 途径抑制胆汁酸合成酶CYP7A1 的活性［21-22］。这一作用在小二聚体伴侣(small heterodimeric partner，SHP)基因敲除的小鼠中消失，提示FGF15/19 的作用需要SHP 的介导［22］。FXR 的激活可降低肝细胞表面胆汁酸转运体NTCP 与OATPs 的表达［23-24］，同时增加胆汁酸转运体BSEP 的表达［25］。通过上述途径，胆汁酸的合成量减少，重吸收入肝的量下降，分泌进入胆道系统的量增多，借此下调胆汁酸在肝脏的浓度［26］。FXR的另一重要作用是参与调节糖类与脂质代谢。因此，FXR 在治疗某些代谢疾病如2 型糖尿病方面具有重要作用［27］。2006年Zhang 等［27］报道，FXR 激动剂可通过激活FXR 改善2 型糖尿病小鼠的高血糖状态。不论是在野生型抑或肥胖小鼠中，FXR 的激活或是过表达，都可有效降低血糖水平。而在FXR 基因敲除后，小鼠表现出糖耐量受损与胰岛素敏感性下降。进一步研究表明，FXR 的激活可抑制肝脏糖异生作用［28］，同时通过增加胰岛素敏感性并促进糖原合成［29］，缓解2 型糖尿病。肠道内FXR 激活后释放的FGF15 与FGF21 可增加机体能量消耗、降低体重，从而改善胰岛素的敏感性［30-31］，具有缓解糖尿病的作用。在体外细胞实验中，FXR诱导葡萄糖调节转录因子KLF11 的表达［32］。KLF11 可促进葡萄糖诱导的胰岛素基因转录，提高胰岛素水平。近年有研究表明［33］，在体外培养的β 细胞中加入牛璜鹅去氧胆酸或人工合成的FXR 激动剂后，通过促进细胞电生理活动抑制钾离子通道的活性，增加胞质的钙离子浓度，促进胰岛素的释放。这一全新的非基因水平的调节机制还仅限于细胞实验，需进一步研究。

位于细胞表面的G 蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor，TGR5)是胆汁酸作为信号分子的另一受体［14，34］。TGR5 受体在棕色脂肪组织、肝脏及小肠中都有表达［35］。结合胆汁酸与游离胆汁酸均能激活TGR5 受体，其中牛磺酸结合石胆酸亲和力最强，石胆酸、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、胆酸依次减弱［7］。在棕色脂肪细胞中，胆汁酸激活TGR5 受体后导致细胞内cAMP 升高，激活2 型脱碘酶(type 2 iodothyronine deiodinase，D2)，使甲状腺素T4转化为活性更强的T3，增加机体的能量消耗。无论在人体抑或啮齿类动物中，产热较多的器官如肌肉都同时表达TGR5 与D2，因此BA-TGR5-cAMP-D2-T3 通路在能量代谢调节中具有重要作用［36］。在体外细胞实验中，胆汁酸促进肠道内分泌细胞系STC-1 分泌GLP-1。这一现象在TGR5 敲除后明显减弱，提示胆汁酸通过TGR5 受体依赖的cAMP 途径促进GLP-1 分泌［37］。GLP-1全称为胰升血糖素样多肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)，由肠道L 细胞分泌，主要活性形式为GLP-1(7-36)，可通过刺激β 细胞分泌胰岛素、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、降低食欲及改善外周组织胰岛素敏感性等多种机制改善2 型糖尿病。由于GLP-1 的活性形式在体内迅速被二肽基肽酶IV(DDP-IV)降解，因此采用联合长效GLP-1 及DPP-IV 抑制剂可有效延长其作用时间。目前已有相应药物问世，如艾塞那肽等。胆汁酸通过L 细胞发挥作用，但L 细胞存在的位置目前尚存有争议。Eissele 等［38］、Fehmann 等［39］报道L 细胞主要存在于空肠下段及末段回肠。而最近的研究表明，通过肛门灌注胆汁酸，也可引发健康人GLP-1 的释放［40］。在2型糖尿病患者中，肛门灌注胆汁酸也可通过促进GLP-1 的分泌改善血糖水平［41］，这都表明在结肠、直肠也有L 细胞的存在。

胆汁酸通过肠道内分泌细胞L 细胞引起GLP-1 分泌，进而改善2 型糖尿病，这一现象已得到广泛证实。然而有趣的是，通过口服胆汁酸螯合剂，如盐酸考来维仑等，减少胆汁酸的重吸收、促进胆汁酸的排出，也具有缓解2 型糖尿病的作用［42-43］。其具体机制目前不明确，有以下几种观点，Hofmann［44］认为胆汁酸螯合剂妨碍了胆汁酸的正常作用，导致部分脂肪酸不能完全吸收，使更多的脂肪酸进入回肠，脂肪酸可进入L 细胞，促进GLP-1 的分泌［44］;Maruyama 等［14］、Kawamata 等［34］认为，胆汁酸螯合剂虽然破坏了肠肝循环的过程，却增加了肠道内的胆汁酸浓度，高浓度的胆汁酸可通过TGR5 受体引发更多的GLP-1 释放。Prawitt 等［45］则认为，胆汁酸循环池的改变引起FXR 的变化，改善胰岛素抵抗起作用。虽然目前盐酸考来维仑已被批准作为佐剂控制2 型糖尿病［42］，但其机制仍需进一步研究。

4 胆汁酸与2型糖尿病

早在上世纪70年代，Lynn 等就曾报道皮马印第安人中的2 型糖尿病患者胆汁酸代谢异常，主要表现为粪便中的胆汁酸含量升高，总胆汁酸池水平上升。经过胰岛素治疗后上述变化减弱［46］。此后数十年有关2 型糖尿病患者胆汁酸变化的报道有限，且结论不一。1982年Abrams 等［47］报道无论在胰岛素治疗的2 型糖尿病患者抑或未控制的2 型糖尿病患者中，都未发现总胆汁酸的变化。近年，随着检验技术的发展，不断有新的结论提出。Poyce 等报道，在肥胖同时合并2 型糖尿病的患者中，血液循环中的总胆汁酸浓度增加。这种变化主要体现在进食后，且以甘氨酸结合胆汁酸的升高为主。在空腹状态下，总胆汁酸水平同正常人无区别，Royce 认为胆汁酸代谢在2 型糖尿病患者中是更加活跃的［48］。支持这一观点的还有Rebecca 等，他们的研究中指出2 型糖尿病患者的胆汁酸水平不仅升高，而且其成分也发生了变化，使胆汁酸的疏水性增加。研究中还提到有关12α 羟基化胆汁酸(包括胆酸、脱氧胆酸及他们的结合形式，由关键酶CYP8B1 催化)的变化，认为12α 羟基化胆汁酸同其他类型胆汁酸的比值升高与胰岛素敏感性降低有关，并通过钳夹实验在动物模型与人体中证实了此观点［49］。目前，有关胆汁酸在2 型糖尿病患者中的变化仍缺乏统一的结论，可能由于各科研机构在研究对象、检测方法的选择方面存在差异，此外，2 型糖尿病本身是一种异质性疾病，要得到统一的结论，还需大量的多中心临床病例分析。

5 胆汁酸与代谢手术

2 型糖尿病是严重危害人类健康的疾病之一，其发病率逐年递增。2011年全球共有糖尿病患者3. 66 亿，预计到2030年全球糖尿病发病人数将高达5.52 亿［50］。饮食控制、运动、药物治疗能在短期内改善血糖及其他代谢指标，但对长期减重及维持血糖良好控制的效果并不理想。代谢手术不但能显著减轻体重、迅速恢复胰岛素敏感性与糖稳态，还能降低糖尿病心血管并发症的发生率及死亡率［51］。Buchwald 的荟萃分析发现，在接受胃旁路术的2 型糖尿病患者中，2 型糖尿病的总体缓解率为90%，治愈率为75%［52］。目前有关代谢手术治疗2 型糖尿病的研究在不断深入。

研究认为，胃旁路术后糖尿病改善主要包括两方面的机制:(1)术后远期进食量减少与体重降低引起的改善糖尿病的作用［53-54］;(2)术后早期小肠的解剖生理学改变引起的不依赖于减重的抗糖尿病作用［55-56］。关于代谢手术术后2 型糖尿病缓解的作用与机制，国际上主要存在“前肠假说”与“后肠假说”两种理论。“后肠假说”认为，手术引起的胃肠道解剖结构改变可使食物快速接触末端回肠，并刺激末端回肠上皮L 细胞分泌胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)，GLP-1 可促进胰岛素分泌，促进β 细胞增殖并抑制其凋亡［56-58］。“前肠假说”认为，手术将十二指肠、近端空肠旷置，可能抑制某种未知的促进胰岛素抵抗与糖尿病的信号物质的产生，进而使2 型糖尿病得以缓解。

目前常见的代谢手术包括袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)，胆胰转流术(biliopancreatic diversion，BD)、十二指肠空肠旁路术(duodenal-jejunum bypass，DJB)、Roux-en-Y 胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)，回肠转位术(ileal transposition，IT)等。除SG 外，其余手术都对肠道的结构进行了改变。其中BD、RYGB、DJB 均旷置了十二指肠，使食物不再经过十二指肠。Rubino 等首先在这方面进行了较深入的研究，他指出旷置十二指肠后糖耐量有明显改善，而经过再次手术使食物重新接触十二指肠后，手术改善糖耐量的作用消失［59］。这一实验充分表明十二指肠在改善2 型糖尿病中的重要作用，支持“前肠假说”。遗憾的是Rubino 并未在实验中检测胆汁酸的变化，忽略了胆汁酸在手术中的潜在作用。随后出现的IT 对“前肠假说”提出了挑战，由于IT 未改变十二指肠的结构，食物仍经过十二指肠，整个手术只是将长约10 cm 的末段回肠上提，即可达到改善糖耐量的作用。Kohli 等在这方面进行了深入探讨，他指出IT 术后上提的回肠仍保存原有的功能，即仍可重吸收胆汁酸并且肠道内分泌细胞L 细胞仍能分泌GLP-1 等物质，具有改善糖耐量的作用。IT 术后胆汁酸循环增加，血清中的胆汁酸升高，粪便中的胆汁酸排泄减少，因此胆汁酸可能是IT 术中糖耐量改善的关键因素［60］。IT 术式支持“后肠假说”，“前肠假说”不能解释IT 的作用。

“后肠假说”认为手术引起的胃肠道解剖结构改变可使食物快速接触末端回肠，并刺激末端回肠上皮L 细胞分泌GLP-1，进而发挥改善糖耐量的作用。但综合支持“后肠假说”的几种术式(包括DJB、BD、RYGB、IT)后我们不难发现，除食物外，消化液如胆汁、胰液也同样快速接触远端小肠。因此消化液的作用不能忽视。Kohli 利用大鼠胆总管置管实验，将胆汁直接转流至远端肠道，结果可改善肥胖大鼠受损的糖耐量，明确了胆汁酸在代谢手术中的作用［61］。本课题组也对此进行了相关研究，发现经过胆汁转流后确实可加快胆汁酸接触远端小肠的速度，提高其在血清中的浓度，并通过TGR5、FXR 等受体发挥类胰岛素的作用。然而转流胆汁酸后对近端小肠的作用也不可忽视。生理情况下食物中的脂类物质在十二指肠与胆汁接触，并在胆汁酸的帮助下消化吸收，当胆汁酸转流后，食物在十二指肠内不能与胆汁酸接触，影响了正常的生理状态，延缓了脂类物质的吸收。这一现象对糖耐量的改善是否有帮助尚不确定，我们也在进一步研究。不过Habegger 的实验提示胆汁酸与食物在近端小肠的作用。他以肥胖大鼠为模型，在十二指肠中放入套管，隔绝食物在十二指肠内与胆汁等消化液的接触，发现这一干预措施也可改善糖代谢［62］。

综上所述，我们不难发现不论“近端小肠”假说抑或“远端小肠”假说，胆汁酸都在其中发挥重要的作用。小肠是一个整体，不能单独割裂开来，这也与我们前期的研究成果一致［63］。

除改变肠道结构的手术外，SG 也是较常见的代谢手术，其临床效果已得到证实［64］。有趣的是，虽然SG 未改变肠道结构，但有研究指出SG 术后血清中的胆汁酸水平上升［65］。原因可能是SG 术后胃排空加快，使胆汁酸较快地接触了远端小肠，导致重吸收增加，进而升高血清胆汁酸水平。除胃肠道本身解剖结构的改变外，肠道菌群的作用也不容忽视。肠道菌群可直接影响胆汁酸代谢，改变胆汁酸成分，进而发挥潜在的调节代谢稳态作用。近年，有关肠道菌群与2 型糖尿病及代谢手术的研究不断深入，相继出现了如粪便移植等治疗糖尿病的新方法［66］，相信在不久的将来，肠道菌群的重要作用将更为人类熟知。

胆汁酸是人体内的重要物质，它不仅帮助脂类消化、促进胆固醇排泄，还作为信号分子在2 型糖尿病、代谢手术中发挥重要作用。然而由于胆汁酸的种类繁多，分类检测的方法较困难，人类对胆汁酸的研究还不够深入，仍需进一步的探索。

［1］Houten SM，Watanabe M，Auwerx J.Endocrine functions of bile acids［J］.EMBO J，2006，25(7):1419-1425.

［2］Russell DW.The enzymes，regulation，and genetics of bile acid synthesis［J］.Ann Rev Biochem，2003，72:137-174.

［3］Hofmann AF，Hagey LR，Krasowski MD.Bile salts of vertebrates:structural variation and possible evolutionary significance［J］.J Lipid Res，2010，51(2):226-246.

［4］Nagana Gowda，GA，Shanaiah N，Cooper A，et al.Bile acids conjugation in human bile is not random:new insights from(1)HNMR spectroscopy at 800 MHz［J］.Lipids，2009，44(6):527-535.

［5］Denk GU，Kleiss CP，Wimmer R，et al.Tauro-β-muricholic acid restricts bile acid-induced hepatocellular apoptosis by preserving the mitochondrial membrane potential［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012，424(4):758-764.

［6］Shonsey EM，Wheeler J，Johnson M，et al.Synthesis of bile acid coenzyme a thioesters in the amino acid conjugation of bile acids［J］.Methods Enzymol，2005，400:360-373.

［7］Chiang JY.Bile acid metabolism and signaling［J］.Compr Physiol，2013，3(3):1191-1212.

［8］Stieger B.The role of the sodium-taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP)and of the bile salt export pump(BSEP)in physiology and pathophysiology of bile formation［J］.Handb Exp Pharmacol，2011，(201):205-259.

［9］Agellon LB，Torchia EC.Intracellular transport of bile acids［J］.Biochim Biophys Acta，2000，1486(1):198-209.

［10］Duane WC，Javitt NB.27-hydroxycholesterol:production rates in normal human subjects［J］. Lipid Res，1999，40(7):1194-1199.

［11］Tint GS，Salen G，Colalillo A，et al.Ursodeoxycholic acid:a safe and effective agent for dissolving cholesterol gallstones［J］.Ann Int Med，1982，97(3):351-356.

［12］Tuncer I，Harman M，Colak Y，et al.Effect of ursodeoxycholic Acid alone and ursodeoxycholic Acid plus domperidone on radiolucent gallstones and gallbladder contractility in humans［J］.Gastroenterol Res Pract，2012，2012:159438.

［13］Gupta S，Stravitz RT，Dent P，et al.Down-regulation of cholesterol 7alpha-hydroxylase(CYP7A1)gene expression by bile acids in primary rat hepatocytes is mediated by the c-Jun N-terminal kinase pathway［J］.Biol Chem，2001，276(19):15816-15822.

［14］Maruyama T，Miyamoto Y，Nakamura T，et al.Identification of membrane-type receptor for bile acids(M-BAR)［J］. Biochem Biophys Res Commun，2002，298(5):714-719.

［15］Makishima M，Okamoto AY，Repa JJ，et al.Identification of a nuclear receptor for bile acids［J］.Science，1999，284(5418):1362-1365.

［16］Seol W，Choi HS，Moore DD.Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor:two novel orphan receptors［J］.Mol Endocrinol，1995，9(1):72-85.

［17］Wang H，Chen J，Hollister K，et al.Endogenous bile acids are ligands for the nuclear receptor FXR/BAR［J］.Mol Cell，1999，3(5):543-553.

［18］Parks DJ，Blanchard SG，Bledsoe RK，et al.Bile acids:natural ligands for an orphan nuclear receptor［J］. Science，1999，284(5418):1365-1368.

［19］Xie MH，Holcomb I，Deuel B，et al.FGF-19，a novel fibroblast growth factor with unique specificity for FGFR4［J］.Cytokine，1999，11(10):729-735.

［20］Hughes SE.Differential expression of the fibroblast growth factor receptor(FGFR)multigene family in normal human adult tissues［J］.J Histochem Cytochem，1997，45(7):1005-1019.

［21］Holt JA，Luo G，Billin AN，et al.Definition of a novel growth factor-dependent signal cascade for the suppression of bile acid biosynthesis［J］.Genes Dev，2003，17(13):1581-1591.

［22］Inagaki T，Choi M，Moschetta A，et al.Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis［J］.Cell Metab，2005，2(4):217-225.

［23］Jung D，Hagenbuch B，Fried M，et al.Role of liver-enriched transcription factors and nuclear receptors in regulating the human，mouse，and rat NTCP gene［J］.Am J Physiol，2004，286(5):G752-761.

［24］Jung D，Elferink MG，Stellaard F，et al.Analysis of bile acid-induced regulation of FXR target genes in human liver slices［J］.Liver Int，2007，27(1):137-144.

［25］Moschetta A，Bookout AL，Mangelsdorf DJ.Prevention of cholesterol gallstone disease by FXR agonists in a mouse model［J］.Nat Med，2004，10(12):1352-1358.

［26］Matsubara T，Li F，Gonzalez FJ.FXR signaling in the enterohepatic system［J］.Mol Cell Endocrinol，2013，368(1-2):17-29.

［27］Zhang Y，Lee FY，Barrera G，et al.Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia and hyperlipidemia in diabetic mice［J］.Proc Nat Acad Sci U S A，2006，103(4):1006-1011.

［28］Potthoff MJ，Boney-Montoya J，Choi M，et al. FGF15/19 regulates hepatic glucose metabolism by inhibiting the CREB-PGC-1alpha pathway［J］.Cell Metab，2011，13(6):729-738.

［29］Kir S，Beddow SA，Samuel VT，et al.FGF19 as a postprandial，insulin-independent activator of hepatic protein and glycogen synthesis［J］.Science，2011，331(6024):1621-1624.

［30］Fu L，John LM，Adams SH，et al.Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes［J］.Endocrinology，2004，145(6):2594-2603.

［31］Xu J，Lloyd DJ，Hale C，et al.Fibroblast growth factor 21 reverses hepatic steatosis，increases energy expenditure，and improves insulin sensitivity in diet-induced obese mice［J］.Diabetes，2009，58(1):250-259.

［32］Renga B，Mencarelli A，Vavassori P，et al.The bile acid sensor FXR regulates insulin transcription and secretion［J］.Biochim Biophys Acta，2010，1802(3):363-372.

［33］Düfer M，Hörth K，Wagner R，et al.Bile acids acutely stimulate insulin secretion of mouse beta-cells via farnesoid X receptor activation and K(ATP)channel inhibition［J］.Diabetes，2012，61(6):1479-1489.

［34］Kawamata Y，Fujii R，Hosoya M，et al. A G protein-coupled receptor responsive to bile acids［J］. J Biolog Chem，2003，278(11):9435-9440.

［35］Staels B，Handelsman Y，Fonseca V.Bile acid sequestrants for lipid and glucose control［J］.Curr Diab Rep，2010，10(1):70-77.

［36］Watanabe M，Houten SM，Mataki C，et al.Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation［J］.Nature，2006，439(7075):484-489.

［37］Katsuma S，Hirasawa A，Tsujimoto G.Bile acids promote glucagon-like peptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-1［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，329(1):386-390.

［38］Eissele R，Göke R，Willemer S，et al.Glucagon-like peptide-1 cells in the gastrointestinal tract and pancreas of rat，pig and man［J］.Eur J Clin Invest，1992，22(4):283-291.

［39］Fehmann HC，Göke R，Göke B. Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulin releasing polypeptide［J］.Endocr Rev，1995，16(3):390-410.

［40］Wu T，Bound MJ，Standfield SD，et al.Effects of rectal administration of taurocholic acid on glucagon-like peptide-1 and peptide YY secretion in healthy humans［J］.Diabetes Obes Metab，2013，15(5):474-477.

［41］Mudaliar S，Henry RR，Sanyal AJ，et al.Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease［J］.Gastroenterology，2013，145(3):574-582，e1.

［42］Out C，Groen AK，Brufau G.Bile acid sequestrants:more than simple resins［J］.Curr Opin Lipidol，2012，23(1):43-55.

［43］Meissner M，Herrema H，van Dijk TH，et al.Bile acid sequestration reduces plasma glucose levels in db/db mice by increasing its metabolic clearance rate［J］.Plo Sone，2011，6(11):e24564.

［44］Hofmann AF.Bile acid sequestrants improve glycemic control in type 2 diabetes:a proposed mechanism implicating glucagonlike peptide 1 release［J］.Hepatology，2011，53(5):1784.

［45］Prawitt J，Staels B.Bile acid sequestrants:glucose-lowering mechanisms［J］.Metab Syndr Relat Disord，2010，8 Suppl 1:S3-8.

［46］Bennion LJ，Grundy SM. Effects of diabetes mellitus on cholesterol metabolism in man［J］. N Engl J Med，1977，296(24):1365-1371.

［47］Abrams JJ，Ginsberg H，Grundy SM.Metabolism of cholesterol and plasma triglycerides in nonketotic diabetes mellitus［J］.Diabetes，1982，31(10):903-910.

［48］Vincent RP，Omar S，Ghozlan S，et al.Higher circulating bile acid concentrations in obese patients with type 2 diabetes［J］.Ann Clin Biochem，2013，50(Pt 4):360-364.

［49］Haeusler RA，Astiarraga B，Camastra S，et al.Human insulin resistance is associated with increased plasma levels of 12alphahydroxylated bile acids［J］.Diabetes，2013，62(12):4148-4191.

［50］Whiting DR，Guariguata L，Weil C，et al.IDF diabetes atlas:global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030［J］.Diabetes Res Clin Pract，2011，94(3):311-321.

［51］Sjöström L.Review of the key results from the Swedish Obese Subjects(SOS)trial-a prospective controlled intervention study of bariatric surgery［J］.J Int Med，2013，273(3):219-234.

［52］Buchwald H，Estok R，Fahrbach K，et al.Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery:systematic review and meta-analysis［J］.Am J Med，2009，122(3):248-256，e5.

［53］Rubino F，Schauer PR，Kaplan LM，et al.Metabolic surgery to treat type 2 diabetes:clinical outcomes and mechanisms of action［J］.Annu Rev Med，2010，61:393-411.

［54］Buchwald H，Avidor Y，Braunwald E，et al. Bariatric surgery:a systematic review and meta-analysis［J］. JAMA，2004，292(14):1724-1737.

［55］Schauer PR，Burguera B，Ikramuddin S，et al.Effect of laparoscopic Roux-en Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus［J］.Ann Surg，2003，238(4):467-484.

［56］Pournaras DJ，Osborne A，Hawkins SC，et al.Remission of type 2 diabetes after gastric bypass and banding:mechanisms and 2 year outcomes［J］.Ann Surg，2010，252(6):966-971.

［57］Cummings DE，Overduin J，Foster-Schubert KE.Gastric bypass for obesity:mechanisms of weight loss and diabetes resolution［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89(6):2608-2615.

［58］Patriti A，Facchiano E，Sanna A，et al.The enteroinsular axis and the recovery from type 2 diabetes after bariatric surgery［J］.Obes Surg，2004，14(6):840-848.

［59］Rubino F，Forgione A，Cummings DE，et al. The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes［J］.Ann Surg，2006，244(5):741-749.

［60］Balderas C，Ruperez FJ，Ibanez E，et al.Plasma and urine metabolic fingerprinting of type 1 diabetic children［J］.Electrophoresis，2013，34(19):2882-2890.

［61］Jones MR，Nwose OM.Role of colesevelam in combination lipid-lowering therapy［J］.Am J Cardiovasc Drugs，2013，13(5):315-323.

［62］Habegger KM，Al-Massadi O，Heppner KM，et al.Duodenal nutrient exclusion improves metabolic syndrome and stimulates villus hyperplasia［J］.Gut，2013 Oct 9.［Epub ahead of print］

［63］Liu S，Zhang G，Wang L，et al.The entire small intestine mediates the changes in glucose homeostasis after intestinal surgery in Goto-Kakizaki rats［J］.Ann Surg，2012，256(6):1049-1058.

［64］Upadhyay V，Fu YX.Linking the microbiota and metabolic disease with lymphotoxin［J］.Int Immunol，2013，25(7):397-403.

［65］Lalic-Popovic M，Vasovic V，Milijaševic B，et al. Deoxycholic Acid as a Modifier of the Permeation of Gliclazide through the Blood Brain Barrier of a Rat［J］.J Diabetes Res，2013，2013:598603.

［66］Everard A，Cani PD.Diabetes，obesity and gut microbiota［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2013，27(1):73-83.