睾丸生殖细胞肿瘤的预后危险因素分析

张传杰， 倪煜炜， 胡歆， 赵虎

综述与讲座

睾丸生殖细胞肿瘤的预后危险因素分析

张传杰， 倪煜炜， 胡歆， 赵虎

睾丸生殖细胞肿瘤是常见的睾丸恶性肿瘤，包括精原细胞瘤(SGCT)与非精原细胞瘤(NSGCT)，占人体恶性肿瘤的1%。从流行病学来看，婴幼儿常患胚胎瘤及畸胎瘤，青壮年常见各种类型肿瘤，老年人多发精原细胞瘤。随着精准医学的发展，早期诊断及个体化治疗显得尤为重要。目前国内对睾丸生殖细胞肿瘤的预后危险因素缺乏科学系统的总结，不利于患者选择恰当的治疗方案及预测病情转归。近年来，肿瘤标志物的筛查、组织病理分析及细胞学检测等研究发现了睾丸生殖细胞肿瘤相关的危险因素，对于肿瘤的预后评估有重要意义。该文就睾丸生殖细胞肿瘤预后危险因素的概况及最新研究进展进行概述，为个体化精准治疗提供参考。

睾丸肿瘤； 生殖细胞瘤； 预后； 危险因素； 治疗

近年来，睾丸生殖细胞肿瘤的联合治疗颇受重视，其中包括根治性睾丸切除术、腹膜后淋巴结清扫术、放化疗及免疫治疗等。睾丸生殖细胞肿瘤大部分为精原细胞瘤，进展慢，预后好，有较大的治愈性。目前，该肿瘤治疗的一大问题是如何达到最佳疗效，尽可能减少手术并发症及放化疗毒副作用。研究表明，根据睾丸肿瘤预后危险因素对患者进行危险等级划分，并针对性采取方案可显著改善肿瘤患者的预后、减少不良反应[1]。欧洲泌尿外科学会自2008年推荐了相关指南，提出参考预后危险因素采用对应的睾丸肿瘤治疗手段[2]。本文对睾丸生殖细胞肿瘤的预后危险因素及最新研究成果进行概述，为肿瘤的临床危险程度分级及治疗提供指导意见。

1 年龄

高龄一直被公认为非精原细胞瘤(nonseminomatous germ cell tumor，NSGCT)复发的独立危险因素。对于小儿睾丸肿瘤，统计发现：内胚窦瘤的预后与患者年龄有密切关系，年龄越小，复发率越小，疗效及预后较好[3]。同样的Fosså等[4]对27 948例大样本睾丸肿瘤按年龄分组分析中显示：高龄是肿瘤复发及死亡的不良预后因素。近期，Thomsen等[5]采用对照研究，选取了135例>40岁及135例18～35岁的睾丸肿瘤患者，且随机采用BEP治疗方案(博来霉素+依托泊苷+顺铂)，结果两组患者在近期骨髓毒性或肺、肾功能损伤方面比较，差异无统计学意义，但>40岁年龄组肿瘤死亡率却明显增加(HR=4.8，P=0.005)。此外，>40岁患者的5年总生存率为82.5%，明显低于总预期的5年生存率(96.3%)(P<0.001)。因此，对于>40岁的患者，需严格定期随访，警惕复发，而对于低龄的尤其是低龄儿局限性肿瘤，应尽量采取针对性保守方案，减少过度治疗及并发症。

2 肿瘤病理及临床分期

一项120例睾丸肿瘤分组研究中，发现睾丸精原细胞瘤组3 年、5 年生存率分别为95.4%、90.3%，而非精原细胞瘤组3 年、5 年生存率分别为83.2%、78.9%，显示不同病理类型的生存率差异有统计学意义(P<0.001)[6]；多因素回归分析显示：病理类型是影响肿瘤术后复发的因素，相对危险度(RR)=3.14。比较发现，睾丸精原细胞瘤侵袭力低，发病年龄较大，多不发生转移，预后较好。且主要转移方式是，淋巴转移到髂内、髂总及主动脉旁淋巴结等盆腔淋巴结，发生血液转移多较晚。而间变性精原细胞瘤易发生淋巴管转移，侵袭性较强。

肿瘤的临床分期对于治疗方案的选择和预后的判断具有重要价值。非精原细胞瘤Ⅰ期：肿瘤局限睾丸；Ⅱ期：肿瘤转移至腹膜后淋巴结；Ⅲ期：已发生左锁骨上或纵隔等远处转移。杨宏等[7]回顾分析序贯治疗Ⅱ期睾丸非精原细胞瘤的资料发现，对于局限睾丸和转移至腹膜后淋巴结的患者5年生存率分别为95.5%和54.5%。Winter等[8]根据Ⅱ期肿瘤转移灶直径的大小做亚组临床分级：Ⅱa(直径<2 cm);Ⅱb(直径2～5 cm);Ⅱc(直径>5 cm)。结果表明：复发率与转移灶大小呈正相关，尤其Ⅱc期可高达70%～90%，残余病灶直径>5 cm被认为是睾丸癌的高风险因素。以上的统计数据反映出肿瘤的个体临床分期是评估肿瘤预后的重要因素之一。

3 肿瘤标志物

乳酸脱氢酶(LDH)作为糖代谢重要酶类，在肿瘤患者血清中早期升高，可作为诊断肿瘤的一项重要指标[9]。研究表明，LDH水平与睾丸肿瘤大小有关，对于根治术前LDH异常增高者，术后复发率可达77%，而LDH正常的患者，复发率为40%[10]。近来， Kier等[11]发表了一篇大数据睾丸肿瘤患者预后研究，LDH异常高值者5年总生存率(64%)低于指标正常组(93%)，差异有统计学意义(P=0.000 4)。统计发现，LDH>1.5倍高值上限可作为一项新的不良预后指标[11]。甲胎蛋白(AFP)除了作为肝癌的诊断参考指标，在75%～90%的睾丸内胚窦瘤患者血清中也可升高。对于睾丸肿瘤根治术后的AFP水平增高或降而复升者，常提示残留病灶的转移或复发[12]。因此，对于睾丸肿瘤AFP的常规检测有利于对肿瘤预后的动态分析及辅助评估。此外，人绒毛膜促性腺激素(HCG)作为重要的生殖细胞肿瘤的标记糖蛋白，在40%～60%内胚癌患者中表达异常[13]。Nicolai等[14]总结了根治术前HCG升高者在接受RPLND治疗2年内的复发率为17%，高于HCG正常患者的8%。同时，在近期的一项对273例有不良预后患者的研究发现，患者体内高滴度的HCG水平，与其5年无进展生存期(PFS)具有相关性[13]。HCG水平的增高与睾丸肿瘤是否发生远处转移尚待探索。

4 组织免疫学

炎症多参与恶性肿瘤的进展，诱导机体炎性免疫[15]。在膀胱癌炎症研究中发现，病灶中性粒细胞的水平可作为不良预后因素[16]。因此，为了探索睾丸肿瘤中的免疫炎症机制，Yamada等[17]研究了肿瘤浸润性粒细胞在睾丸肿瘤中的预后价值，他们通过免疫印迹法检测102例接受睾丸切除术患者的CD66+中性粒细胞(CD66+TINS)水平，且重点分析CD66+TINS密度和睾丸肿瘤临床病理参数及预后的相关性。结果表明，粒细胞高密度组患者与肿瘤直径>10 cm(P=0.019 8)、远处转移发生率(P<0.000 1)、血管侵袭(P=0.028 7)、肿瘤临床分期(P=0.027 5)均有相关性。与此同时，CD66+TINS与肿瘤总体生存率也相关(P=0.000 2)。多元统计分析显示，病灶CD66+TINS水平可作为睾丸生殖肿瘤总体生存率的独立预测危险因素。

三级模体44(TRIM44)属于模体蛋白超家族成员，可通过E3泛素化连接酶参与靶目标蛋白的降解与活化，参与众多肿瘤发生机制的调控[18-20]。Yamada 等[21]通过免疫染色和免疫组化等检测方法，研究了103例患者的TRIM44水平和睾丸肿瘤临床进展及疗效。通过siRNA敲除TRIM44基因，可导致细胞凋亡，而TRIM44的过表达则促进细胞增殖及转移。与此同时，通过微阵列矩阵分析，在TRIM44基因敲除的细胞中， CADM1、CDK19等抑癌基因存在过表达，而在对照组细胞中， CSAR1，ST3GAL5等癌基因过表达。临床数据亦显示，高TRIM44水平与高AFP水平(P=0.000 9)、临床分期(P=0.003 5)、肿瘤特异生存时间(P=0.014 0)这些预后不良因素相关，差异均具统计学意义。多元变量分析也表明，TRIM44可作为肿瘤生存率的独立预测因素。综上所述，TRIM44的高表达往往提示预后不良。

尽管睾丸生殖细胞肿瘤是一类对化疗敏感的实体瘤，但仍有部分患者在以顺铂为一线化疗药物治疗中失败。Luo等[22]、Pastorek等[23]研究发现，碳酸酐酶(CA-IX)作为一项实体瘤血清检测指标，常用于提示预后不良。Kalavska等[24]研究CA-IX水平在睾丸生殖细胞肿瘤中的预测价值，研究者纳入了83例睾丸肿瘤患者，包括化疗阴性者，化疗复发者，根治性切除者，辅助性化疗者等以及35例健康对照者，采用酶联免疫吸附试验及免疫组化分别检测血清和肿瘤病灶中CA-IX 水平。结果表明：虽然转移性患者的血清CA-IX水平比健康对照者升高(P=0.005 0)，但在非转移性肿瘤患者及肿瘤复发性患者中，血清CA-IX水平与健康对照者相比，差异无统计学意义。同时，在亚组分析中，血清CA-IX水平在Ⅰ期及Ⅱ期患者化疗前后比较，差异无统计学意义，提示血清CA-IX水平虽与睾丸肿瘤有关，但尚无预后预测价值。

5 结语

睾丸生殖细胞肿瘤预后危险因素主要与发病年龄，临床病理及分期，肿瘤标志物，组织细胞学等因素密切相关。目前，在组织细胞学方面，通过免疫印迹法等手段可分析肿瘤相关模体蛋白水平变化或是新的膜表面标记物(如CD66+TINS)，为睾丸肿瘤预后因素的研究提供了思路，更深一步地进入到亚细胞水平。然而，限于睾丸生殖细胞肿瘤本身样本有限及预后研究较少，其预后因素的远期价值仍需大样本研究分析。与此同时，积极地进行睾丸肿瘤预后危险因素分析，对于患者分组及治疗有着重要意义，可明显改善患者预后及减少术后复发，显示出临床工作及患者个体化精准治疗的需要。

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