靶向治疗联合化疗治疗晚期胃癌

寸英丽，裴 波

胃癌在全球最常见的恶性肿瘤中排名第四位，是与癌症相关死亡的第二常见病因[1]。在我国，根据《中国肿瘤登记年报(2012)》，胃癌是第三大恶性肿瘤，其死亡率居世界首位[2]。目前，手术仍是胃癌唯一的根治性治疗手段，然而，大多数国家的大部分患者在初次诊断时已处于疾病的进展期，失去手术机会且预后较差。尽管胃癌的一线化疗相对于最佳支持治疗延长了总生存期，改善了生活质量，但由于化疗的短暂性和局限性，这种改善极其有限，报道称其中位生存期仅有7～11个月[3]。近年来，随着肿瘤分子生物学的研究进展，分子靶向治疗应运而生，其与化疗的联合给胃癌的治疗带来了突破性的进展。本文就分子靶向治疗联合化疗治疗晚期胃癌的最新进展介绍评论如下。

1 ToGA研究

ToGA研究[4]是第一个在分子检测的基础上进行的分子靶向治疗联合化疗的Ⅲ期临床试验，也是第一个报道分子靶向治疗联合化疗使晚期胃癌患者总生存期超过1年的多中心随机临床试验。该研究纳入3 807例晚期胃癌患者(包括胃食管结合部癌)，其中810例(21.2%)呈HER-2阳性表达。选择594例HER-2阳性的晚期胃癌患者按1∶1随机分为靶向治疗联合化疗组(氟尿嘧啶或卡培他滨、顺铂联合曲妥珠单抗)及化疗组(氟尿嘧啶或卡培他滨、顺铂)。其结果显示：与单独化疗组相比，靶向治疗联合化疗组使总生存期延长2.7个月(11.1个月vs.13.8个月，P=0.004 8)，总反应率(ORR)从34.5%提高到了47.3%(P=0.001 7)，而两组在不良反应方面无统计学差异。进一步的亚组分析表明，HER-2强阳性患者可获得更大的生存益处：总生存期延长至16个月，死亡风险降低了35%。ToGA试验开启了靶向治疗联合化疗治疗晚期胃癌的新时代。

2 AVAGAST研究

AVAGAST研究为一项主要评价贝伐单抗联合卡培他滨联合顺铂一线治疗进展期胃癌疗效的多中心Ⅲ期临床试验[5]。该研究结果显示，贝伐单抗联合化疗后：无进展生存期显著延长(6.7个月vs.5.3个月，HR=0.80，P=0.003 7)，总体反应率提高(46% vs.37%；P=0.031 5)，总生存期延长(12.1个月vs.10.1个月，HR=0.87，P=0.100 2)。此外，一个与该试验相关的生物标记物的研究也已公布了结果，显示血浆高水平的VEGF-A和neuropilin-1低表达的患者具有更好的改善生存趋势[6]，因此，血浆VEGF-A的水平和neuropilin-1的表达有可能成为贝伐单抗疗效的潜在预测因子。但尚需要进一步试验来证实这个预测因子在预测贝伐单抗疗效方面的作用。

3 EXPAND研究

备受期待的EXPAND研究[7]未能证实西妥昔单抗联合化疗在一线治疗中使晚期胃癌患者总生存期受益。这项随机、对照、开放的多中心Ⅲ期临床研究以无进展生存期(PFS)为研究终点，共意向治疗904例。455例被纳入西妥昔单抗联合化疗组，449例被纳入单纯化疗组，结果显示，西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，无进展生存期(PFS)呈非显著性下降，分别为4.4个月和5.6个月，(HR=1.09，95%CI:0.92～1.29，P=0.315 8)；总生存期也未见受益，分别为9.4个月和10.7个月(HR=1.0，P=0.96)，客观有效率分别为30%和29%。尽管EXPAND研究结果令人遗憾，但该研究的生物标记物分析仍在进行，期望通过筛选出可靠且与临床相关的特异标志物来取得突破。

4 REAL-3研究

REAL-3研究[8]是一项旨在评价帕尼单抗联合表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨(EOX方案)治疗晚期食管胃腺癌疗效的全球多中心随机临床Ⅲ期试验，该研究以总生存期(OS)为研究终点，结果令人失望，帕尼珠单抗联合EOC方案的EOC-P组相对于单用EOC方案的EOC组并未带来生存优势(EOC-P组vs.EOC组，PFS：6.0个月 vs.7.4个月，P=0.068；OS：8.8个月 vs.11.3个月，P=0.013)。在该研究中，为了减小EOC-P组的试验毒性，奥沙利铂的剂量减少到100 mg/m2，而在EOX的维持组中则为推荐剂量130 mg/m2，卡培他滨剂量减少到了1 000 mg/m2，而在EOX的维持组中则为推荐剂量1 250 mg/m2，从这个角度分析，EOC-P组更差的生存倾向可能与化疗药物剂量不足、抗体停药后肿瘤加速进展、体能下降失去再治疗的机会有关。从这项研究中我们可以得到启示：通过减少药物剂量来减轻副反应须在药物的有效剂量的基础上，否则可能带来治疗的失败，靶向治疗药联合化疗药物的剂量选择仍是今后研究的重要课题之一。

5 TYTAN研究

TYTAN研究[9]是一项在亚洲开展的随机开放的Ⅲ期临床试验，比较了拉帕替尼联合紫杉醇和单用紫杉醇二线治疗HER-2阳性胃癌的疗效，主要研究终点为总生存期(OS)。结果显示：拉帕替尼联合紫杉醇组较紫杉醇单药组未能统计学显著延长OS，但观察到2.1个月的临床差异；并且在HER-2(IHC 3+)的亚组中，拉帕替尼联合紫杉醇显示出了可显著延长总生存期与无进展生存期的优势。这个研究结果表明，对于抗HER-2阳性药物的开发，HER-2阳性的自身定义也非常重要，该研究的阴性结果可能与入组了预期以外的HER-2(IHC 0/1+)的患者(占35%)有关。

6 LOGiC研究

LOGiC研究[10]是2013 年ASCO(美国临床肿瘤学会)年会上的一个焦点，是一项拉帕替尼联合奥沙利铂与卡培他滨治疗HER-2阳性晚期或转移性胃、食管或胃食管结合部腺癌的全球多中心Ⅲ期临床研究。尽管未能达到主要研究终点OS，拉帕替尼联合化疗组和单一化疗组的中位OS分别为12.2个月和10.5个月(HR=0.91，95%CI:0.73～1.12，P=0.349 2)，但在化疗基础上增加拉帕替尼后改善了次要终点：即无进展生存期和缓解持续时间。亚组分析显示，小于60岁的亚洲人群主要研究终点OS及次要终点无进展生存期和缓解持续时间均有改善。因此，值得研究者进一步明确拉帕替尼联合化疗可能带来生存获益的特殊亚组人群及特定的生物标记物。

7 RAINBOW研究

RAINBOW研究[11]是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共入组665例转移性胃食管结合部癌或胃腺癌患者，研究对象曾在接受标准一线铂类和氟尿嘧啶为基础的联合化疗时或之后4个月内出现疾病进展，经随机分组并分别接受Ramucirumab+紫杉醇或安慰剂+紫杉醇治疗，直到疾病进展或无法耐受毒性。2013年9月公布了该试验数据，靶向治疗联合化疗组改善了总生存期OS，同时也达到了改善无进展生存期PFS的次要终点(靶向治疗联合化疗组vs.单一化疗组：OS：9.6个月vs.7.4个月，HR=0.807；PFS：4.4个月vs.2.9个月，HR=0.635)。鉴于此振奋人心的试验结果，Ramucirumab联合紫杉醇用于治疗晚期胃癌获得了美国食品药品监督管理局(FDA)优先评审资格。

8 其他研究

此外，还有更多的关于靶向药物联合化疗药用于胃癌的临床研究被报道。如在2013年ASCO年会上，Tabernero等[12]报道了一项用于评价Pertuzumab+曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌的疗效及安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，这是第一个多种靶向药物联合化疗药用于晚期胃癌治疗的全球性研究，结果值得期待。同时，Cunningham等报道了正在进行中的Rilotumumab联合ECX(表柔比星+顺铂+卡培他滨)方案一线治疗进展期MET阳性胃及胃食管结合部腺癌的全球性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究RILOMET-1[13]和Onartuzumab联合mFOLFOX6(奥沙利铂+四氢叶酸+氟尿嘧啶)方案治疗转移性HER-2阴性MET阳性的胃及胃食管结合部腺癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究MetGastric[14]。另一项国际多中心Ⅲ期临床研究REGARD[15]则证实了Ramucirumab单药可以延长难治性、转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的总生存期，这是首次报道单一药物的生物治疗能够改善胃或胃食管结合部腺癌患者的总生存期，Ramucirumab联合化疗药后是否会取得更为满意的抗癌效果令人期待，需进一步探索。

9 结语

胃癌是一种异质性很强的肿瘤，发生发展过程中信号通路错综复杂，单一性治疗手段难以取得令人满意的治疗效果，分子靶向治疗联合化疗为其治疗开辟了新的途径。传统的化疗缺乏特异性，而大部分靶向药物一般仅能针对一个靶点或一条信号转导通路发挥抗癌效应以致单药有效率低，化疗与靶向治疗的有机结合能互补长短，同时，诱导化疗起效后给予靶向治疗维持治疗，可以巩固和提高化疗的疗效。靶向治疗药物与有效的化疗药物联合，能起到“l+1>2”的协同效果。

目前，有很多分子靶向治疗联合化疗治疗晚期胃癌的全球Ⅲ期研究结果尚未明确，但从已完成的研究来看，分子靶向治疗联合化疗可以改善胃癌治疗的疗效，延长无进展生存期和总生存期，是胃癌治疗的新途径。分子靶向药物联合化疗可能成为未来晚期胃癌治疗的趋势，但仍有很多问题亟待解决：(1)在分子靶向治疗药物基础上联合化疗方案的选择，例如针对不同的靶向药物如何选择不同的最佳联合化疗方案；(2)靶向药物怎样与化疗联合及安排更为合理，比如是序贯用药或是维持治疗以及用药的顺序均有待探究；(3)如何寻找特异的疗效预测指标及解决疗效的准确预测问题；(4)如何减轻多药联合所致的毒副作用等。但我们相信，随着胃癌靶向药物及化疗药的研发及其之间联合应用的不断调整与优化，必然为胃癌的临床治疗带来更大的突破。

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