长春瑞滨联合奈达铂二线治疗复发转移鼻咽癌的疗效评价

宋海平，王宏波

放疗是鼻咽癌最主要的治疗手段，单纯放疗后有30%～50%患者会出现复发、转移。近年来同步放化疗的应用，使部分患者在初次治疗时已接受过含铂方案化疗，有可能增加了这部分患者在复发、转移后的治疗难度。目前对于顺铂耐药的二线治疗方案经验不多，尚无标准化疗方案。我们自2006年8月至2010年4月应用长春瑞滨联合奈达铂的二线方案治疗复发和(或)转移鼻咽癌，取得了较理想的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 入选标准：(1)18～75岁；(2)复治患者，既往进行一线化疗或同步放、化疗；(3)组织学或细胞学证实为低分化或未分化鳞状细胞癌；(4)临床分期按照2002年AJCC标准为ⅣC期；(5)转移灶有可测量病灶；(6)KPS评分70～100分，PS评分0～1分，预计生存超过3个月；(7)签署知情同意书，愿意接受随访。排除标准：(1)有活动性感染；(2)有中枢神经系统转移；(3)肝、肾功能异常，胆红素超过正常值上限1.5倍，转氨酶超过正常上限3倍，肌酐超过正常值；(4)妊娠、哺乳期；(5)合并严重的全身疾病；(6)合并第二肿瘤(皮肤的基底细胞癌和膀胱癌除外)；(7)有精神病史；(8)中途要求退出未能完成计划内治疗者；(9)期间使用其他化疗药物者。共92例入组，其中男65例，女27例，年龄37～68岁，中位年龄49岁。既往治疗情况详见表1。

表1 92例患者既往治疗情况

1.2 治疗方法 长春瑞滨25～30 mg/m2，第1、8天，静脉滴注，30 min内完成，奈达铂100 mg/m2，第1、8天，静脉滴注。滴注长春瑞滨前后将25%硫酸镁4 ml、2%利多卡因4 ml加入生理盐水250 ml中静脉滴注。常规化疗前30 min，应用托烷司琼5 mg止吐，西咪替丁保护消化道黏膜。化疗3周为一周期，2个周期后评价疗效，参照RESICT客观疗效标准，分为CR、PR、NC和PD，有效率(RR)=CR+PR。若疗效大于NC，则继续化疗至4～6周期。

1.3 观察指标 所有病例化疗前后均检查血常规、肝功能、肾功能、心电图、心功能、鼻咽CT/MRI及颈部彩超、CT/MRI。详细记录化疗的各种不良反应，按NCI抗癌药物常见毒副反应分级标准评价。治疗后3个月复查胸腹部CT、颈部/鼻咽MRI、纤维鼻咽镜。生存期为化疗开始至死亡或末次随访时间，末次随访时仍存活者生存时间计算截尾值。分别计算1年、2年生存率。

1.4 统计学处理 统计学数据处理采用SPSS 13.0软件包处理，生存率采用Kaplan-Meire法，Log-rank检验。

2 结果

2.1 化疗完成情况及疗效 根据病情，如患者出现Ⅲ度非血液学毒性、Ⅳ度血液学毒性，经治疗未达到正常化疗水平、或患者不能耐受化疗给予减量、或停用一周期化疗。本组完成化疗6、5、4、3、2、1周期的例数分别为8、6、47、10、19、2例。长春瑞滨减量8例，最低减至20 mg/m2，最低剂量强度62.5%，平均剂量强度80.0%；奈达铂减量10例，最低减至70 mg/m2，最低剂量强度68.8%，平均剂量强度87.5%。两药均减量5例。疗效：CR 2.2%(2/92)，PR 52.2%(48/92)，NC 21.8%(20/92)，PD 23.9%(22/92)，RR 54.3%(50/92)。

2.2 生存情况 随访至2012年10月，随访率100%。1年生存率48/92(52.2%)，2年生存率14/92(15.2%)，中位生存期14个月(4.2～33个月)，生存曲线见图1。无进展生存期(progress free survival，PFS)为5.3个月，PFS曲线见图2。

图1 92例患者的生存曲线

图2 92例患者无进展生存曲线

2.3 副作用 本组化疗毒副反应情况详见表2。

表2 92例患者化疗毒副反应(例)

3 讨论

对于复发和(或)转移的晚期鼻咽癌患者，生存时间明显缩短。有文献报道，已发生转移的鼻咽癌治愈率极低，若不治疗，中位生存时间6～8个月，接受化疗者中位生存时间可延长至8～12个月[1]。化疗可以控制、延缓肿瘤的进展，改善患者的生活质量。鼻咽癌的一线化疗多选择顺铂、氟尿嘧啶、紫杉醇[2]，复发、转移后，骨髓储备降低，肝、肾的代谢能力下降，不适合高剂量、高强度的化疗，许多患者不适合应用消化道反应大的顺铂、或者因经历过较明显的消化道反应，拒绝应用顺铂。从本研究入组情况分析，目前临床对于病期较晚的患者，首次化疗相对于标准的FP方案化疗，医生趋向于选择更强的化疗方案，以达到控制病情的目的。本研究中应用过紫杉醇的患者达65%(60/92)，三药联合化疗的达15.2%(14/92)。因此，再次选用氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇的机会减少，有效率降低，且中国患者受经济及医保的限制，大多无法使用昔妥西单抗、尼妥珠单抗等昂贵药物。所以，选择合适的二线化疗方案具有重要的临床价值。

长春瑞滨是半合成的长春碱类抗癌药，脂溶性高，与紫杉醇相同均作用于微管，为细胞周期特异性药物，可阻止微管蛋白聚合成微管，诱导微管解聚，使细胞停止在有丝分裂中期。作为第三代化疗药物的长春瑞滨抗癌活性高，抗瘤谱广，已广泛应用于肺癌、晚期乳腺癌、卵巢癌等实体瘤，疗效确切，并且在紫杉醇治疗失败的乳腺癌化疗中疗效卓越[3]。奈达铂为第二代铂类抗癌药，其抗瘤谱广、毒性谱与顺铂不同[4]，且与顺铂无完全交叉耐药[5]，肾毒性与胃肠道反应较小。Zheng等[6]用奈达铂取代顺铂，联合5-Fu治疗局部晚期鼻咽癌，诱导化疗联合单药同步放疗，取得了86.7%的客观缓解率，且毒副作用明显降低。韩淑红等[7]用长春瑞滨联合顺铂治疗局部晚期鼻咽癌，有效率达88.7%。吴志军等[8]采用奈达铂联合紫杉醇对比PF同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，两组疗效相当，且毒副作用更低。本研究中采用长春瑞滨联合奈达铂二线治疗转移性晚期鼻咽癌，客观缓解率达54.3%，与文献[9-12]报道的有效率(50.0%～81.5%)一致，有效地延长了转移性鼻咽癌患者的生存时间，中位生存期达14个月，PFS为5.6个月。

长春瑞滨是一种强刺激发疱性药物，对血管损伤很大，输注化疗药物时静脉输注25%硫酸镁及利多卡因可以达到预防和减轻静脉炎、减轻疼痛的目的。本实验中外周静脉应用长春瑞滨，静脉炎达30%，虽低于文献[13]报道，但仍推荐有条件的患者行深静脉输注。

长春瑞滨联合奈达铂治疗复发和(或)转移性晚期鼻咽癌具有协同作用，毒副作用可耐受，延长了患者生存时间，值得临床推广。

参考文献：

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