乳腺癌的内分泌治疗

张志宁，鲍晓雪，李雅琪，刘运江

辅助内分泌治疗是激素受体(HR)阳性的早期乳腺癌的标准疗法。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM)(如他莫昔芬)已经广泛应用于临床。早期乳腺癌试验协作组(Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group，EBCTCG)mata分析首次证明了辅助性他莫昔芬治疗的益处。近来，芳香酶抑制剂又成为绝经后妇女的标准疗法。本文将使用5年芳香酶抑制剂、使用2～3年他莫昔芬之后再使用芳香酶抑制剂、5年他莫昔芬治疗之后继续使用5年芳香酶抑制剂这三种治疗方案加以比较。

1 绝经前妇女用药指南

由于AIs禁用于卵巢尚有功能的妇女，2010年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南推荐他莫昔芬为绝经前妇女的标准用药[1]。最近在EBCTCG中发表的mata分析证实了他莫昔芬在45岁以下妇女中能够降低癌症复发风险(危险比[hazard ratio, HR]，0.63; 2P=0.001)及乳腺癌死亡率(HR，0.71; 2P= 0.000 02)[2]。

同他莫昔芬治疗相比，基础AI治疗降低癌症复发风险的作用不到5%，而在初始疗法与扩大辅助疗法的试验中，两种药物的总生存期(overall survival, OS)无差异。虽然两种药物总生存期的绝对差异不大，但6个连续性试验中，2个试验的总生存期都出现明显改善。现有数据还不能确定从应用他莫昔芬转为应用AI的最佳时间。尽管指南声明使用5年他莫昔芬后转为应用AI有研究结果证明存在益处，但其仍推荐在使用2～3年而不是5年他莫昔芬后转为应用AI。

AI治疗似乎是一种“等级作用”，如果患者不能耐受一种AI，那么也可以选择其他种类AI。随机试验还没有识别出能够预示某一特定辅助激素疗法的特异性标记物，这些辅助激素疗法或者是他莫昔芬疗法，或者是AI单独疗法，亦或者是序贯疗法。

2 他莫昔芬

30年来他莫昔芬已经成为乳腺癌激素治疗的金标准。最近EBCTCG的mata分析显示辅助性他莫昔芬疗法(治疗时间近5年)与非辅助性他莫昔芬疗法[2]对于雌激素受体(estrogen receptor, ER)阳性的乳腺癌患者(n=10 645)而言，他莫昔芬使其复发率降低39%(相对危险度[relative risk, RR]，0.61; 2P<0.000 01)。值得注意的是使用他莫昔芬4年可使复发率减半(risk of recurrence,RR，0.53)，使用5～9年可减少三分之一(RR，0.68; both，2P<0.000 01)。10年之后两组的复发率相似(RR，0.97)，这表明9年内使用他莫昔芬是有益的。他莫昔芬的临床益处与孕酮受体(progesterone receptor, PR)的表达水平、年龄、淋巴结状况、肿瘤分级、肿瘤直径以及化疗无关。即使对ER受体阳性水平低的患者，他莫昔芬的服用也大有益处。治疗前15年，他莫昔芬可将乳腺癌的死亡率降低三分之一(RR，0.70;P<0.000 01)。他莫昔芬也可以降低乳腺癌局部复发(RR，0.54;2P<0.000 01)、对侧复发(RR，0.62;2P<0.000 01)以及远处转移(RR，0.63;2P<0.000 01)的风险。

他莫昔芬稳定持续的治疗时间为5年。在国家外科辅助乳房及胃肠计划(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) B-14试验中，2 892例ER阳性、淋巴结转移阴性的乳腺癌女性患者被随机分配到应用5年他莫昔芬组或应用5年安慰剂组，长期随访结果表明在无肿瘤复发(relapse-free survival, RFS)(HR，0.58；95%可信区间[confidence interval,CI]，0.50～0.67;P<0.000 1)和OS(HR，0.80;95%CI，0.71～0.91;P=0.000 8)方面，女性患者使用他莫昔芬5年疗法可在15年中获益。这种益处排除了年龄、月经状态及ER浓度的影响。

使用他莫昔芬5年治疗比使用1～2年获益更多。而他莫昔芬治疗时间延长到5年以上却没有显示出更多的益处。在NSABP的B-14试验中，将1 172例应用他莫昔芬治疗5年后依然无瘤的女性患者随机分配为接受安慰剂或继续5年他莫昔芬治疗。在随访7年后发现，停止使用他莫昔芬其无瘤生存期(disease-free survival, DFS)(82% vs.78%;P=0.03)、RFS (94% vs.92%;P=0.13)以及OS(94% vs.91%;P=0.07)有轻度优势。苏格兰试验也表明他莫昔芬持续使用超过5年并没有益处，但长期使用也并未表现严重不良结果(HR，1.27;95%CI，0.87～1.85)。ATLAS试验将11 500例(59% ER阳性，41% ER未检测)经他莫昔芬治疗5年后无瘤的女性患者随机分配到继续他莫昔芬5年治疗组或者停用他莫昔芬组。在5年随访中，使用他莫昔芬时间较长组其乳腺癌复发率的相对风险降低了12% (HR，0.88;P=0.05)。aTTom试验将6 934例(39% ER阳性，61% ER未检测)已接受4年以上他莫昔芬治疗的女性患者随机分配到继续使用5年他莫昔芬组或停止使用他莫昔芬治疗组。随着中位随访4.2年，使用10年他莫昔芬组有轻微的、不显著的优势(RR，0.94; 95%CI，0.81～1.09;P=0.4)。因此理想的持续治疗时间还未知，但不会少于5年[3]。

3 卵巢抑制或切除

卵巢抑制(Ovarian suppression, OvS) 或卵巢切除(ovarian ablation, OA)可以用于绝经前期乳腺癌患者的辅助治疗。OA可通过手术(卵巢切除术)或放射实现，OvS可通过药物促黄体生成素释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)激动剂实现。EBCTCG的mata分析包括了近8 000例年龄小于50岁ER阳性或ER未知的女性患者。同未接受卵巢治疗的患者相比，接受OvS/OA的患者其乳腺癌15年复发率(2P<0.000 01)和死亡率(2P=0.004)显著下降。在两组都接受化疗的试验中，卵巢治疗的作用较小。没有证据表明OA与OvS的效果存在差异。

对来自LHRH激动剂的16项临床试验进行了mata分析，该临床试验包含11 960例绝经前期妇女(9 022例HR阳性)，并对其进行了6.8年的中位随访。尽管样本量很小(n=338)，但当单独使用LRHR激动剂时与非系统疗法相比，并没有显著降低乳腺癌复发的风险。同未经治疗相比，OvS联合他莫昔芬对407例患者的治疗可明显降低复发和复发后死亡的风险，但是这一结果也可能由他莫昔芬导致。在1 013例患者中，LHRH激动剂联合他莫昔芬治疗并没有显著降低复发(HR，0.85;P=0.20)或复发后死亡(HR，0.84;P=0.33)的风险。在3 754例患者中，LHRH激动剂联合他莫昔芬治疗、化疗或者联合应用两者，均可能降低复发(HR，0.88;P=0.02)或复发后死亡(HR，0.85;P=0.08)的风险。LHRH激动剂同化学疗法相比，在降低复发和复发后死亡方面二者疗效相似。此外，LHRH激动剂联合应用他莫昔芬与不应用他莫昔芬相比，也并未显示出明显的差异(n=1 577)。在年龄小于40岁的女性中，使用化学疗法之后继续应用LHRH激动剂是有益的，而且化学疗法引起永久性闭经的可能性甚小。重要的是，在这篇mata分析中，没有进行LHRH激动剂联合应用他莫昔芬与化疗联合应用他莫昔芬的比较试验。OvS/OA结合他莫昔芬治疗的研究仍在进行中，其结果也并不清楚。个体试验表明，同单独的每一种疗法相比，OvS/OA联合他莫昔芬治疗没有任何益处[4]。

4 芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)

对于绝经前期HR阳性的早期乳腺癌女性患者应该考虑将AIs作为辅助性内分泌治疗的一部分。AIs辅助治疗的研究可以分为3种类型：(1)初始疗法研究：5年AI与5年他莫昔芬比较；(2)序贯疗法研究：5年治疗中前2～3年使用他莫昔芬而后使用AI、5年他莫昔芬治疗、5年AI治疗3种治疗方法比较；(3)扩大辅助疗法研究：评估应用他莫昔芬5年后继续使用AI的益处。

EBCTCG关于AIs对比他莫昔芬的随机试验进行了一篇mata分析[5]，这两项随机化前瞻性试验包含9 856例患者，并将AIs与他莫昔芬单一疗法进行了比较。在平均5.8年的随访中发现，AIs可显著降低乳腺癌的复发但不能降低其死亡率。四项试验(German Adjuvant Breast Cancer Group/Arimidex-Nolvadex，ARNO 95；Intergroup Exemestane Study/Breast International Group ，BIG 02-97；Italian Tamoxifen Anastrozole，ITA；Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group，ABCSG)将经历2～3年他莫昔芬治疗之后的共9 015例患者随机分配到继续使用他莫昔芬组和改为应用AI组，这两个组均历经5年内分泌治疗。在平均3.9年的随访中证明改为应用AI组可降低癌症的复发和死亡的风险。不考虑与年龄、淋巴结状态、肿瘤分级或PR状态有关的影响。

另一个独立的mata分析研究，通过审查9项随机对照试验来比较AIs与他莫昔芬的疗效，这些试验包含了28 632例女性患者，比较了3种治疗策略：单一疗法、序贯疗法(转变疗法)和扩大疗法(继他莫昔芬之后)[6]将AIs作为单一疗法和序贯疗法，其DFS都有显著改善。单一疗法与扩大疗法之间的OS没有差异，但由他莫昔芬治疗转为AI治疗后患者的OS延长，显然序贯疗法是首选疗法。

绝经前期乳腺癌妇女的辅助治疗并不包括AIs。AIs和LHRH激动剂的应用还在研究中，但现有数据表明二者并未超过他莫昔芬和OvS/OA的治疗优势。ABCSG 12将1 803例ER阳性，Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌的绝经前妇女随机分配到接受戈舍瑞林(Zoladex，诺雷德)、他莫昔芬治疗组和接受戈舍瑞林、阿那曲唑 (Arimidex，瑞宁得)治疗组[7]。在中位62个月的随访中发现，两组的DFS (HR，1.08; 95%CI，0.81～1.44;P=0.591)没有差异，但是应用阿那曲唑比他莫昔芬的OS低(HR，1.75; 95%CI，1.08～2.83;P=0.02)。以体重指数(body-mass index, BMI)为基础的集合分析试验表明，对于超重的患者使用阿那曲唑比他莫昔芬能显著增加疾病复发(HR，1.49; 95%CI，0.93～2.38;P=0.08)和死亡(HR，3.03;95%CI，1.35～6.82;P=0.004)的风险[8]。

4.1 AIs作为初始疗法 瑞宁得、他莫昔芬单独或联合试验首次证明了AI(阿那曲唑)比他莫昔芬更有优势[9]。在这项双盲、安慰剂对照试验中，9 366例绝经后期女性患者被随机分配到单独应用阿那曲唑、他莫昔芬组和两种药物联合应用组，3组均用药5年。联合组由于劣势而停止。在120个月的中位随访中，阿那曲唑组的DFS显著延长。阿那曲唑组距离复发的时间较长，并且能降低对侧乳腺癌的患病风险。DFS、复发时间及对侧患乳腺癌风险的相对降低率在积极治疗的前2年最明显，但是这些差异在整个随访期间以及在治疗结束之后都依然存在。而在OS方面没有显著的差异。

BIG 1-98试验表明来曲唑(Femara弗隆)比他莫昔芬更有益处。在这项Ⅲ期双盲试验中，将8 010例ER阳性和(或)PR阳性的绝经后期乳腺癌女患随机分配到5年激素治疗的以下四组中：他莫昔芬组、来曲唑组、他莫昔芬治疗2年后再用来曲唑治疗3年组、来曲唑治疗2年后再用他莫昔芬治疗3年组。试验的主要终点是DFS。单药治疗组包含4 922例女性患者。在51个月的中位随访中发现，在DFS方面来曲唑比他莫昔芬有优势。一项71个月随访的分析表明，来曲唑组OS的升高没有显著性差异[10]。2005年1月公布的最新数据显示，25.2%的患者随机的选择了由他莫昔芬单药物治疗组跨越到来曲唑治疗组。在76个月的中位随访中，使用审查加权逆概率(IPCW)模型来更好的评估相对治疗效果[11]。来曲唑单药治疗组DFS的益处是可证实的，同样其OS也是有益的。在几乎所有的亚组中来曲唑效果更好。

4.2 他莫昔芬和AIs的序贯使用 一些试验将应用他莫昔芬治疗2～3年后改为AI组与单独使用他莫昔芬组进行了比较，该两组的治疗时间均为5年。国际依西美坦研究(IES)将4 724例经他莫昔芬治疗2～3年后无病的ER阳性或未知的绝经后期乳腺癌妇女随机分配到继续应用他莫昔芬组或转为应用依西美坦(诺曼癌素)组。在55.7个月的中位随访中发现，转为应用依西美坦组的患者DFS具有优势，而其整体OS却没有显著改善，但是当去除122例肿瘤ER阴性的患者后OS显著改善(HR，0.83;95%CI，0.69～1.00;P=0.05)。从最新发表的实验数据来看，在91个月的随访中，转为应用依西美坦组的患者会持续受益[12]。在ER阳性和ER未知群体中乳腺癌患者生存期(breast cancer-free survival, BCFS)也存在益处，且在转为应用依西美坦组的患者，其OS的益处也是可见的。

对应用2～3年他莫昔芬后转为应用阿那曲唑治疗与应用5年他莫昔芬治疗相比较的三项试验进行了mata分析。这些研究包括ABCSG 8、ARNO 95和ITA。试验登记了总共4 006例激素敏感、乳腺癌早期阶段的绝经后期女性患者。在ARNO 95和ITA中，只有2～3年他莫昔芬治疗后无复发的患者才可以进行随机化分组。相反，ABCSG 8研究是将已确诊患者进行随机化分组。在这篇mata分析中，转为应用阿那曲唑组在DFS方面有优势，同样，其DFS、无远处转移生存期(distant disease-free survival, DDFS)及OS均有显著性改善。转为应用阿那曲唑组的益处不考虑淋巴结状况、PR状况、早期化疗或肿瘤大小的影响。在中位随访60个月中ABCSG 8试验[13]的更新数据表明在RFS的主要终点方面其改善作用没有统计学差异，但在确定无远处复发生存期(distant relapse-free survival, DRFS)的考察终点方面有显著改善。

国家乳腺癌外科辅助研究03 (National Surgical Adjuvant Study Breast Cancer 03, N-SAS BC03)将706例日本妇女随机分配到经历1～4年他莫昔芬治疗后继续使用他莫昔芬组或转为应用阿那曲唑组，总共辅助内分泌治疗5年[14]。在42个月的中位随访中，DFS的主要终点和RFS的次要终点都倾向转为应用阿那曲唑组。

一些试验已经比较了转为应用AI单药物治疗组的疗效。在BIG 1-98试验中，将两个序贯试验(应用他莫昔芬治疗2年后选用来曲唑继续治疗3年；应用来曲唑治疗2年后选用他莫昔芬继续治疗3年)与应用来曲唑单药物治疗组进行了比较。在71个月的中位随访中，两个转变治疗组与单药物治疗组在DFS方面没有显著性差异[10]。

他莫昔芬依西美坦辅助跨国公司(Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational, TEAM)的Ⅲ期试验最初是用来比较应用5年依西美坦单药物治疗组与应用5年他莫昔芬单药物治疗组的差别[15]。在治疗起始阶段，女性患者被随机分配为只接受两种药物中的一种或另一种来进行治疗。然而基于IES试验的有利结果，该试验被改进为比较应用他莫昔芬2～3年后转为选用依西美坦共治疗5年组与单用5年依西美坦组。该试验包含9 229例绝经后妇女，在5.1年的中位随访中并未发现DFS的主要终点存在差异。

必须要考虑到这些转换试验的设计。在IES，ARNO 95和ITA试验中，只有那些治疗2～3年后依然无瘤的患者才可被随机的转化分组，因此并未将那些在随机转化分组前复发的预后不良的患者包括在内。真正的转化策略试验要求在基线一致的情况下进行随机化分组，就像ABCSG 8、BIG 1-98和TEAM一样。更进一步讲，只有这样的试验设计才能对那些不能预知在应用他莫昔芬治疗的前2～3年疾病是否会复发的临床肿瘤学家有所帮助。

4.3 AIs扩大辅助疗法的应用 一项大型试验来评估AIs在扩大辅助疗法中的作用。MA.17是一项Ⅲ期、随机化、双盲、安慰剂对照试验，该实验包含了5 187例已经进行5年他莫昔芬辅助治疗的绝经后期女性患者，她们被随机分配为继续应用5年来曲唑治疗组和5年安慰剂组。在2.5年的中位随访中，应用来曲唑组的患者其DFS和DDFS的主要终点都有明显改善。总体来说两组的OS没有差异，但是在淋巴结阳性的群体中，接受来曲唑治疗的患者其OS在统计学方面有显著改善。因为最初的中期分析结果显示应用来曲唑组的DFS有所改善，故独立数据监控委员会建议进行破盲研究。安慰剂组的患者给予来曲唑治疗，并在应用他莫昔芬治疗结束后进行2.8年的中位随访[16]。在安慰剂组的2 594例中66%(1 579例)的患者选择起始使用来曲唑治疗。这些患者与拒绝进一步治疗的安慰剂组患者相比，其DFS和DDFS均有所改善。

一项64个月的中位随访的意向性治疗(intention-to-treat, ITT)分析显示，在原随机化分组的来曲唑组和安慰剂组中，二者的DFS依然有显著性差异，而DDFS或OS却没有显著性差异。由于近三分之二的随机分配到安慰剂的患者跨越到积极治疗组，故这些结果很难解释且很可能会低估来曲唑的益处[17]。最近的一项分析中，使用了两种方法来调整从安慰剂组到积极治疗组的跨越：IPCW建模和Cox模型(具有时间依赖性的治疗协变量)[18]。这两种方法均显示来曲唑在改善DFS、DDFS和OS方面有统计学意义，而这一结果在最初的中期分析或是在后致盲ITT分析中并无意义。

两个较小的研究也评估了AIs在扩大辅助治疗中的作用。NSABP B-33是随机、双盲、Ⅲ期试验，该试验将应用5年他莫昔芬治疗后无瘤的T1～3，N1，M0乳腺癌患者随机分配为选用5年依西美坦组或5年安慰剂组[19]。主要终点是DFS。提前终止自然发生，对患者揭盲，或在MA.17试验的数据出炉时即2003年10月之后，安慰剂组的患者都可有机会跨越到依西美坦组。到那时，1 598例受试者中有72%随机的选择了继续接受依西美坦治疗，而安慰剂组中44%选择了依西美坦治疗。在一项ITT分析中，91%接受依西美坦治疗与89%接受安慰剂治疗相比，AI治疗的4年DFS有统计上的显著改善。第二项研究即ABSCG 6a，包含了856例ABCSG 6试验(与试验前2年使用或未使用氨鲁米特的5年他莫昔芬治疗相比较)结束后的无瘤患者，这些患者被随机分配到接受3年阿那曲唑治疗组或不再进一步治疗组。在62.3个月的中位随访中，接受阿那曲唑组的患者，其复发风险的降低有统计学意义。

因此，基于这三项临床试验的结果，使用5年他莫昔芬治疗后再使用AIs的扩大辅助治疗其价值有了充足的证据。

4.5 生物标记物分析和AIs的益处 来自ATAC试验的最初探索性分析表明，同他莫昔芬相比阿那曲唑的益处在PR阴性的亚群中更明显。随后对5 880个样本进行中心分析，其中2 006例ER、PR和HER-2表达阳性，该试验表明ER、PR和HER2的表达水平不能将阿那曲唑相对效益不同的患者区别开[21]。在BIG 1-98研究中，对84%的肿瘤患者进行ER、PR、HER2和Ki-67表达的中心审查[22]。正如ATAC试验结果那样，在至少部分表达ER的患者中，PR水平不能预测应用来曲唑单药物治疗组超过了应用他莫昔芬单药物治疗组的相对益处。当分析不同的治疗效果时，四个标记物中每一个都在光谱的“高端”倾向于应用来曲唑单药物治疗组，但是没有标记物能显著预测该选择哪种治疗方法。包含临床、病理和生物标记物的预后风险的复合测量更能够预测不同疗法的相对益处。对于高风险患者，应用来曲唑单药物治疗获得了最好的结果。对于中风险患者，包含来曲唑组的三个实验结果相同。对于最低风险患者，来曲唑单药物治疗组、来曲唑和他莫昔芬序贯治疗组、他莫昔芬单药物治疗组的结果相同。分析生物标记物的TEAM试验表明，ER和PR的表达水平与DFS有关，并且复发的相对风险随着二者表达水平的降低而成比例的增高了[23]。PR状态不能预测依西美坦超过他莫昔芬的额外临床收效。

5 结论

近几十年，他莫昔芬已经成为HR阳性、早期乳腺癌患者标准辅助内分泌治疗药物。绝经前妇女，卵巢抑制或切除的作用尚不清楚。最近十几年的研究证明，对于绝经后妇女AIs在预防乳腺癌复发方面好于他莫昔芬。他莫昔芬与AIs的序贯试验以及AIs扩大试验，观察了他莫昔芬直接与起始AIs治疗进行比较的结果。来自序贯治疗试验的证据似乎很充分。然而，这些试验中的很多试验将那些前2～3年接受他莫昔芬治疗无瘤的患者进行了随机化分配。单药物治疗试验表明，同他莫昔芬相比阿那曲唑和来曲唑增加的效益似乎在前2年最明显，如果在那之后进行了随机化分组，那么治疗的益处就不能考虑在内。AIs扩大辅助治疗的理想持续时间，一种AI相比于其他AI是如何起作用的，间歇性扩大辅助治疗是否有益处，这些都是正在研究的问题。

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