手术联合125I粒子及缓释化疗粒子靶向治疗胶质瘤的临床研究

宋 宇

脑胶质瘤是临床上最为常见且愈后较差的恶性肿瘤之一，随着各种新技术的出现和临床应用，近年出现诸多新的治疗手段。我们自2003年12月至2007年12月采用手术联合放射性粒子和缓释化疗粒子植入方法综合治疗胶质瘤及复发胶质瘤41例，获得了较为满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组41例，其中男20例，女21例；年龄24～76岁，平均年龄(42.25±2.31)岁。临床表现为轻度头痛26例，严重头痛(2级疼痛)6例；抽搐11例；肢体功能障碍7例；视力障碍6例。所有患者经CT或MRI检查后诊断为胶质瘤。肿瘤长径3～4 cm者9例，4～5 cm者18例，>5 cm者14例。

1.2 治疗方法 所有患者均在全麻下，于肿瘤的所在部位设计最佳切口行常规开颅术，尽可能全切肿瘤，止血后术中颅内植入125I粒子，其中36例同时植入卡莫司汀化疗缓释粒子。植入方法为：先CT或MRI扫描定位，将图像传达到计算机三维治疗计划系统(treatment planning system,TRS)中，确定肿瘤靶区剂量、粒子数量及粒子空间排列，施行放射性粒子种植治疗计划。放射性125I放射强度为0.5～0.6 mCi，平均剂量为600 mg(500～900 mg)。术前全麻，在治疗计划指导下，按照巴黎系统原则将放射源在瘤体内呈直线排列，放射源间等距离，间距约1 cm，瘤体内交替植入卡莫司汀(BCNU)缓释化疗粒子和放射性125I粒子。根据病变的具体情况结合术者自身的临床经验将化疗粒子植入瘤体内及瘤周亚临床病灶区域。

1.3 疗效评价 治疗效果根据临床症状明显改善，复查CT示肿瘤较术后增大<10%或完全无复发判定为有效。

2 结果

本组41例患者均顺利完成手术，所有患者均在术中颅内植入125I粒子，36例同时植入卡莫司汀化疗缓释粒子(剂量：60～240 mg)。术后未发生肢体瘫痪、昏迷、出血等并发症，疼痛缓解率为85.7%(27/32)。经CT证实放射性粒子的位置无变化。术后3～5日患者可下床活动。随访6～28个月，平均随访时间(14.65±1.23)个月，术后3～6个月CT复查显示瘤体均不同程度缩小，其中6例完全缓解；24例部分缓解；8例稳定；3例复发未治，其中2例失访，1例于术后6个月因复发死亡。

3 讨论

由于胶质瘤呈浸润性生长，边界不清，故全切困难。若切除范围大，并发症多；而切除范围小，术后易复发。因此，有效地控制胶质瘤局部复发乃神经外科难题。目前术后放、化疗是胶质瘤患者的常规辅助治疗模式，能有效提高生存率和降低局部复发率。但经外照射和化疗后仍有50%～60%的患者局部复发，对于此部分患者，治疗手段的选择相对受到限制[1]。近年的文献报道应用放射性粒子肿瘤局部永久植入近距离治疗，能较有效地控制病变局部进展[2]。颅内原发恶性肿瘤的复发通常不超过原发位置2 cm以内的区域，如此，术后残腔内给化疗药物和(或)放射粒子就能够有效地杀灭肿瘤细胞。有动物实验表明，缓释化疗在脑局部达到的药物浓度比常规方法高200～1 000倍，其有效杀灭和抑制肿瘤的范围为2～4 cm[3]。Luther等[4]报道，化疗药缓释体在脑局部所达到药物浓度比常规静脉注射高1 200倍，其在脑内植入后弥散距离可达4 cm，局部稳定、持续高浓度是抗肿瘤药物杀死肿瘤细胞的关键，术后残腔内化疗可使得药物集中在肿瘤区域，而脑外药物浓度很低，可消除大部分化疗药物引起的严重并发症。放射性粒子近距离治疗肿瘤与普通放疗相比也具有明显的优势：(1)剂量较低，作用时间较长；(2)无血脑屏障，局部治疗剂量高；(3)持续照射，生物效应更高；(4)一般所用核素半衰期较短，能量较低，术后并发症少。

放射性粒子与缓释化疗粒子联合植入具有独特优势。一方面，永久植入的放射性粒子在肿瘤内近距离连续照射的过程中，可使瘤体吸收剂量逐渐增加；而种植体积外的放射性粒子剂量能迅速衰减，对周围正常组织的损伤可降到最低。此过程不但杀灭处于增殖期的肿瘤细胞，也能杀灭静止期的肿瘤细胞。另一方面，将化疗粒子植入病灶周围及亚临床病灶，体液逐层渗入药粒微囊，溶解膜内形成高浓度，药物可在浓度梯度差的作用下持续扩散(渗透-扩散机制)，如此就可在血运丰富的瘤灶周围形成了一个高药物浓度的区域，以控制病变向外周扩展。另外，将放、化疗粒子联合植入使其在瘤体各自发挥作用的同时，化疗药物还能对放射治疗起到增敏作用，两者可产生协同作用[5]。

要完成脑胶质瘤的精确治疗，首先应以治疗计划(TPS)作为指导，科学合理“排兵布阵”，以达到“定向爆发”的效果。我们的方法是，缓释化疗粒子与放射性粒子交替植入，以达到增敏和增效作用。放疗粒子间距约1 cm，以保证放射剂量。本研究证实，采用手术联合放射性125I粒子和卡莫司汀缓释化疗粒子局部植入技术具有安全、经济及并发症发生率低的特点，是综合治疗胶质瘤的较有效手段之一。

放射性粒子近距离治疗肿瘤创伤小，靶区剂量分布均匀，对周围正常组织损伤小；局部化疗药物的应用，可以不通过血脑屏障而使局部化疗药物聚集，从而能够提高病变的局部控制率和患者的生存率，有效改善患者的生活质量，在胶质瘤的治疗中具有重要地位。值得注意的是，在有关放射粒子的最新研究中，复合粒子的概念已被提出。其可结合多种核素的特性，获得更好的疗效，复合粒子的研究与推广必将促进放射性粒子治疗肿瘤的发展与应用，使越来越多的患者从中受益，同时创造更大的经济效益和社会效益。

[1] 王汉东, 潘灏. 恶性胶质瘤的治疗现状及进展[J]. 中国肿瘤外科杂志, 2012, 4 (3): 132-134.

[2] 刘冰. MRI引导下I125粒子植入治疗颅内胶质瘤[J]. 吉林医学, 2010, 31(13):1733-1734.

[3] Tange Y, Kondo A, Egorin MJ, et al. Interstitial continuous infusion therapy in a malignant glioma model in rats[J]. Childs Nerv Syst, 2009, 25(13):655-662.

[4] Luther N, Cheung NK, Dunkd IJ, et al. Intraparenchymal and intratumoral interstitial infusion of anti-glioma monoclonal antibody 8H9[J]. Neurourgery, 2008, 63(8): 1166-1174.

[5] 吕学明, 袁绍纪, 李际文, 等. 显微手术切除后瘤腔植入缓释5-氟尿嘧啶化疗联合125I增敏放疗治疗恶性脑胶质瘤[J]. 肿瘤研究与临床, 2010, 22(8):537-539.